NCB|华中科技大学黄波团队表明效应CD8+T细胞死亡原因

氨被认为是一种细胞毒素，它在血液中的增加会损害细胞功能。然而，这种毒素是否以及如何在病理生理条件下引发细胞死亡仍不清楚。

2024年9月11日，华中科技大学黄波团队在Nature Cell Biology（IF=17）在线发表题为“Ammonia-induced lysosomal and mitochondrial damage causes cell death of effector CD8+ T cells”的研究论文，该研究。

该研究表明氨在效应T细胞中诱导一种不同形式的细胞死亡。快速增殖的T细胞利用谷氨酰胺水解释放线粒体中的氨，然后将其转运并储存在溶酶体中。过量的氨积累使溶酶体pH升高，导致溶酶体氨储存终止，氨回流到线粒体，导致线粒体损伤和细胞死亡，其特征是溶酶体碱化、线粒体肿胀和自噬通量受损。抑制谷氨酰胺解或阻断溶酶体碱化可防止氨诱导的T细胞死亡并改善基于T细胞的抗肿瘤免疫治疗。这些发现确定了一种不同于先前已知机制的细胞死亡的独特形式。

氨基酸代谢产生氨作为对细胞有毒的副产物。为了解毒氨，尿素循环已经进化并发生在肝细胞中。因此，在肝功能衰竭时不可避免地形成高氨血症，高氨血症通过损伤星形胶质细胞和其他神经细胞而引起肝性脑病，其机制尚不清楚。然而，氨对其他组织细胞的有害影响尚未探讨。特别是，氨是否由肝外细胞生理产生并发挥其作用在很大程度上仍然未知。

肝外组织中氨基酸的氨基被认为是通过转氨法并入谷氨酰胺的。谷氨酰胺随后通过循环输送到肝脏，在那里它释放氨，并允许它进入肝细胞中的尿素循环。然而，某些肝外细胞也可通过谷氨酰胺水解产生氨。尽管肝外细胞可以通过嘌呤和多胺合成途径来处理氨，但这些途径不能完全清除氨，残留氨可能会在细胞内积累，这是有争议的。快速增殖的细胞需要乙酰辅酶A作为脂肪生成的组成部分，因此必须使用谷氨酰胺水解来补充α-酮戊二酸，从而产生氨作为副产物来修复三羧酸循环。

以上分析提示，氨积累导致快速增殖的细胞死亡。为了验证这一假设，效应T细胞(Teff细胞)可以作为有用的模型细胞，考虑到:(1)在抗原刺激下，幼稚T细胞增殖极快并扩增大量Teff细胞;(2)活化T细胞的克隆扩增依赖于谷氨酰胺裂解;(3)末端效应细胞注定死亡。

值得注意的是，研究人员之前的研究表明，CD8+记忆T细胞，类似于肝细胞，利用尿素循环有效地清除氨，从而延长记忆寿命。因此，有理由认为记忆T细胞清除氨以维持其生存，而效应细胞允许氨积累介导其死亡。在该研究中，作者发现谷氨酰胺水解衍生的氨沉积在溶酶体中，并通过分解线粒体触发CD8+ Teff细胞的死亡。这种形式的细胞死亡的特点是溶酶体碱化和线粒体肿胀，这是不同于已知的死亡形式。在Teff细胞的某些早期阶段抑制谷氨酰胺解能增强抗肿瘤免疫。这可能是由于谷氨酰胺水解的减少阻碍了快速增殖的Teff细胞的三羧酸循环，从而减弱了ATP和ROS的产生，从而促进了Teff细胞向记忆样CD8+ T细胞的早期分化。此外，短暂的GLS1抑制或溶酶体酸化可能会引起染色质可及性的改变，并保持表观遗传干系性，这可能有助于CD8+ T细胞在肿瘤中的长期存在。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41556-024-01503-x