想不到痛风急性发作的幕后真凶竟然与这种常用药有关

　　质子泵抑制剂（PPI）是治疗上消化道出血、胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎等的常用药物，家族成员包括大家熟知的奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑等。在大多数情况下，此类药物的不良反应发生率较低，安全性良好。但不得不提的是，此类药物有可能引发痛风的急性发作。

　　陆续有报道称，PPI类药物可能会诱发痛风的急性发作，并且在伴痛风史患者中，这种风险可能更大。需要注意的是，此类药品的说明书中尚无相关不良反应的描述，因而当内分泌科医生遇到不明原因痛风急性发作或尿酸水平升高的患者时应予以留意。

　　有关PPI引发急性痛风发作的病例

　　就PPI可能引发急性痛风发作的不良反应，Lancet杂志曾发表过多个病例。

　　病例1：55岁男性，因持续1周的上腹疼痛和黑便来院就诊，患者于2个月前做过尿酸水平检测，结果显示正常。在就诊后的前5天，处方雷尼替丁300mg，每日1次，病情未有好转。随后胃镜检查确诊为十二指肠溃疡，处方奥美拉唑20mg，每日1次，症状有所好转。2周后，患者出现急性痛风发作，发作部位在脚部，尿酸水平为625umol/L（149-416umol/L），遂停用奥美拉唑，处方吲哚美辛100mg，每日2次，3天后痛风症状消失。2个月后患者因上腹疼痛，再次服用奥美拉唑，4天后右膝出现痛风急性发作，经检查存在尿酸结晶。

　　病例2：32岁男性，既往健康状况良好，2年前经内窥镜诊断为十二指肠溃疡，上腹疼痛。自此接受间歇性雷尼替丁治疗（300mg，每天1次），疼痛症状好转。因持续1个月的黑便症状到我院就诊，内窥镜检查证实为十二指肠溃疡复发，随即处方奥美拉唑进行治疗。用药两周后，脚部出现急性痛风症状，患者服用吲哚美辛进行治疗，病情好转，6个月内未出现痛风复发，最后一次测量，尿酸水平为476umol/L。

　　以上病例中提及的两名患者肾功能均良好且无饮酒史。此外，国内也陆续出现了多项相关的病例报告。我国科研人员杨少松等曾对上百例由PPI引发的严重不良反应报告进行了分析，在151例严重不良反应报告中，有7例（5%）确定因使用PPI导致痛风或痛风加重。

　　中国研究表明：有痛风史患者，使用PPI导致痛风发作/加重的可能性更大

　　何志钧等进行了一项有关PPI与痛风相关性的研究，试验组纳入了37例上消化道出血且合并原发性痛风患者，对照组纳入了37例上消化道出血且无痛风患者，研究人员对两组患者在使用PPI的前后分别监测了尿酸、体温、关节肿痛等指标，并对数据进行了统计学分析。

　　结果显示，试验组参与者使用PPI后，尿酸水平较之前显著升高（49.24±111.49）umol/L，P值＜0.05；对照组在使用PPI后，虽然血尿酸水平同样出现了升高（2.89±47.87）umol/L，但未达到统计学显著差异。此外，试验组中64.86%的参与者出现非感染性发热，75.68%出现新发关节疼痛，疼痛评分较用药之前明显增加（P＜0.001）。

　　上消化道出血是临床内科的常见症状，常见病因包括消化性溃疡、胃粘膜糜烂等，联合PPI是疾病治疗的常用方案。本项研究表明，如果上消化道出血患者伴有痛风史，在使用PPI时应格外留意尿酸水平的变化。

　　此外，一项纳入8例因使用PPI导致痛风性关节炎复发患者的研究发现，PPI可致有痛风史患者白细胞计数、中性粒细胞百分比及尿酸升高，进而导致了痛风性关节炎急性发作。同样提示，如果患者伴有痛风史，在使用PPI时应格外留意尿酸水平的变化。

　　PPI诱发急性痛风发作，可能的机制是？

　　众所周知，PPI是一类通过抑制H+-K+-ATP酶（质子泵）起到降低胃酸分泌的强效抑酸药，因而得名质子泵抑制剂。

　　目前，PPI诱发痛风急性发作的机制目前尚未十分明了，依据相关研究科研人员推测，其对尿酸水平造成影响，可能与H+-K+-ATP酶在胃和肾脏中均有表达有关，即PPI在通过抑制胃型H+-K+-ATP酶起到降低胃酸分泌作用的同时，也可能也会对肾脏部位的H+-K+-ATP酶产生抑制作用，从而影响Na+、K+的转运及H+的分泌，使肾小管酸碱平衡紊乱导致尿酸排泄减少。

　　相关研究：Kraut JA等通过鼠肾mRNA探针，应用聚合酶链反应，发现鼠肾表达的mRNAs编码胃型H+-K+-ATP酶；Gumz ML等研究表明，在肾脏中2种H+-K+-ATP酶对酸碱和电解质失调的反应有高度调节作用。此外，一项细胞学研究表明，奥美拉唑能显著抑制家兔肾脏内髓集合管细胞的H+/K+交换，而且其抑制效应可能是不可逆的。另外，在某些情况下，PPI可能引起低钾血症和代谢性酸中毒，可能是由于PPI对肾脏H+和K+代谢的抑制。

　　简而言之，人体内约2/3的尿酸由肾脏排泄，而PPI的使用可能会影响尿酸由肾脏的正常排泄，进而导致体内尿酸水平升高。

　　痛风急性发作，但原因不明？询问患者PPI用药史有必要

　　以奥美拉唑为首的PPI类药物，作为一线用药，广泛用于消化系统疾病的治疗（如上消化道出血、消化道炎症及溃疡等），但大多数医生对于其可能引发痛风或加重痛风的副作用并没有引起足够的重视，这种不良反应甚至并没有出现在PPI的药品说明书中，因此非常容易忽视。

　　对于内分泌科医生来说，如果就诊患者出现尿酸水平升高、痛风急性发作或加重，但并没有如饮酒、食用过多高嘌呤饮食等常见诱因，询问患者近期是否有使用PPI类药物很有必要。一旦明确，建议与消化内科医生进行沟通，及时停药或以其他H2受体阻滞剂代替，并对痛风症状进行药物干预以及对患者进行生活方式教育。此外，对于消化内科医生来说，如果患者伴有痛风史，在处方PPI类药物后应密切关注患者尿酸水平。