我们是否低估了顺铂的耳毒性

　　顺铂属于细胞周期的非特异性药物，具有细胞毒性，可抑制癌细胞DNA复制过程，并损伤其细胞膜上的结构，有较强的广谱抗癌作用，是多种实体肿瘤如睾丸肿瘤、卵巢癌、头颈部鳞癌、神经母细胞瘤等化疗的一线用药。.

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　　众所周知，顺铂具有耳毒性。

　　在注射用顺铂药品说明书中，将耳毒性归于神经毒性中，即听神经损伤所致。研究显示， 顺铂主要是通过影响血管纹、耳蜗毛细胞和螺旋神经节引起耳毒性。其主要机制如下：

　　➤通过刺激上皮细胞的钾通道促进细胞内的钾离子外流引起细胞内外渗透压的改变 激发Caspase家族和凋亡核酸酶活动，引起血管纹的破坏。

　　➤进入耳蜗内和组织结合促使细胞产生大量的超氧化物和过氧化氢等氧自由基，这些物质可增加内耳毛细胞胞质内的钙离子浓度，过量的钙离子负荷引起毛细胞的凋亡。

　　➤促进线粒体释放细胞色素C启动凋亡自毁程序。

　　➤启动P53导致内耳细胞大量的凋亡。

　　顺铂的耳毒性在于对于耳蜗内毛细胞、螺旋神经节和血管纹全方位的破坏，这种破坏不仅包括其本身引起的细胞内外环境的变化还包括其激活的细胞凋亡途径引起的细胞凋亡。

　　顺便耳毒性的临床表现

　　顺铂耳毒性通常表现为不可逆性、进展性和双侧性，如耳鸣及耳聋，偶可出现前庭受累的症状。耳鸣可为暂时性或永久性的，可单独出现，也可同时伴有听力下降；听力损失最初多在高频区，随单次给药剂量及总药量的增加，逐渐过渡为低频区甚至全部听力的丧失。

　　出现听力损伤的危险因素包括：

　　➤药物剂量：剂量越大，毒性越强。

　　➤化疗持续时间、频次及给药方式：持续时间越长、频次越高、周期间隔越短，损伤越重。

　　➤同时暴露于噪音、化学品和其他有耳毒性药物。

　　➤高黑色素含量：增加耳蜗细胞对顺铂的摄取，进而增加毒性。

　　➤肾功能损伤、年龄过小或过大等。

　　我们是否低估了顺铂的耳毒性？

　　李兴军等对60例儿童高危神经母细胞瘤患者进行应用顺铂前后的听力检测发现，仅有2例出现不同程度的神经性耳聋，发现顺铂对神经母细胞瘤化疗的患儿听力影响并不严重，听力障碍的发生率较低。

　　而Skalleberg J等在一项对接受顺铂化疗的女性卵巢癌患者的长期随访中发现，半数以上的患者出现了听力的损伤，1/4的患者出现了自觉的听力异常，尤其在年长者中表现更明显。

　　各个国家通过前瞻性或回顾性研究接受顺铂化疗的肿瘤患者后发现，成人患者耳毒性发生率在6-59%，儿童患者耳毒性发生率在6-55%。不同研究耳毒性发生率差距较大，主要与不同方案的顺铂用量不同，已接受的顺铂总量不同，化疗间隔时间不同以及种族和个体的差异有关。我们发现，在样本量最大的几个研究中，顺铂所致听力损伤发生率均在50%以上，发生率极高。

　　然而，即使发生率仅为6%，顺铂的耳毒性也应该引起我们的足够重视。因为听力的损伤严重影响了患者的生活质量，包括其日常生活、社交、职业生涯以及情绪、心理等方方面面。尤其对于儿童患者来说，婴幼儿处于语言发育的关键时期，听力的损伤会导致其语言发育落后，学龄期儿童则会由于听力的损伤进一步影响到学习和社交。

　　如何防治听力损伤？

　　1.密切监测听力。在每一疗程应用顺铂前进行听力检测，并在应用顺铂后第1、3、6个月进行听力复测。5岁以上的可以配合检查的儿童及成人可采用纯音测听的方法检测听力阈值，5岁以下不能配合或不能完全配合的患儿采用脑干测听的方法检测听力阈值，听力阈值下降至25 dB以下，考虑存在听力下降。

　　WHO的听力损伤分级标准：

　　I级 轻度31-50 dB nHL；

　　II级中度51-70 dB nHL；

　　Ⅲ级重度71-90 dB nHL；

　　IV级极重度>90 dB nHL。

　　2. 避免同时使用具有耳毒性的其他药物：如大环内酯类、氨基糖苷类抗生素，袢利尿药，非甾体类抗炎药等。

　　3. 严格掌握药物适应证，适量应用，根据体重及体表面积等指标确认个体化用量的准确性。

　　4. 使用保护药物：如维生素E、辅酶Q10、辅酶A、银杏叶提取物、黄芪等。