我国科学家为青光眼帕金森症治疗辟新路

　　CasRx通过靶向的降解Ptbp1 mRNA从而实现Ptbp1基因表达的下调。（中）视网膜下注射AAV-GFAP-CasRx-Ptbp1可以特异性的将视网膜穆勒胶质细胞转分化为视神经节细胞，转分化而来视神经节细胞可以和正确的脑区建立功能性的联系，并且提高永久性视力损伤模型小鼠的视力。（下）在纹状体中注射AAV-GFAP-CasRx-Ptbp1可以特异性的将星形胶质细胞转分化为多巴胺神经元，从而基本消除了帕金森疾病模型小鼠的运动症状

　　《细胞》期刊北京时间4月8日晚在线发表了中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心杨辉研究组的科研成果。该研究运用最新开发的RNA靶向CRISPR系统CasRx，在视网膜穆勒胶质细胞中敲低Ptbp1基因的表达，首次在成体中实现了视神经节细胞的再生，使永久性视力损伤模型小鼠的视力得到恢复。研究证明，该技术还可以非常高效且特异地将纹状体内的星形胶质细胞转分化成多巴胺神经元，并且基本消除了帕金森疾病的症状。这意味着，该研究为众多神经退行性疾病的治疗提供新的途径。3位论文审稿人分别评价该研究“极有价值”、“展现了全新视角，非常有意思”、“令人振奋”。

　　人类的神经系统包含成百上千种不同类型的神经元细胞。在成熟的神经系统中，神经元一般不会再生，一旦死亡，就是永久性的。神经元的死亡会导致不同的神经退行性疾病，如阿尔兹海默症、帕金森症等。据统计，目前全球约有1亿多人患有神经退行性疾病，随着老龄化加剧，患者还在增多。在常见的神经性疾病中，视神经节细胞死亡导致的永久性失明和多巴胺神经元死亡导致的帕金森疾病是尤为特殊的两类，它们都是由于特殊类型的神经元死亡导致。研究发现，缺血性视网膜病、青光眼等多种眼疾都可以导致视神经节细胞的死亡，导致永久性失明。帕金森疾病的发生则是由于脑内黑质区域中的多巴胺神经元死亡，导致其不能通过黑质-纹状体通路将多巴胺运输到大脑另一个区域纹状体。如何在成体中再生出以上两种特异类型的神经元，一直是全世界众多科学家努力的方向。

　　在这项研究中，研究人员首先在体外细胞系中筛选了高效抑制Ptbp1表达的gRNA，设计了特异性标记穆勒胶质细胞和在穆勒胶质细胞中表达CasRx的系统。所有元件被包装在AAV中并且通过视网膜下注射，特异性地在成年小鼠的穆勒胶质细胞中下调Ptbp1基因的表达。大约一个月后，他们在视网膜视神经节细胞层发现了由穆勒胶质细胞转分化而来的视神经节细胞，并且转分化而来的视神经节细胞可以像正常的细胞那样对光刺激产生相应的电信号。研究人员还发现，转分化而来的视神经节细胞可以通过视神经和大脑中正确的脑区建立功能性的联系，并且将视觉信号传输到大脑。在视神经节细胞损伤的小鼠模型中，他们发现转分化的视神经细胞可以让永久性视力损伤的小鼠重新建立对光的敏感性。为进一步发掘Ptbp1介导的胶质细胞向神经元转分化的治疗潜能，他们证明了该策略还能特异性地将纹状体中的星形胶质细胞非常高效的转分化为多巴胺神经元，并且证明了转分化而来的多巴胺神经元能够展现出和黑质中多巴胺神经元相似的特性。在行为学测试中，他们发现这些转分化而来的多巴胺神经元可以弥补黑质中缺失的多巴胺神经元的功能，从而将帕金森模型小鼠的运动障碍逆转到接近正常小鼠的水平。

　　中科院脑智卓越中心周海波、苏锦霖、胡新德、周昌阳、李贺、陈昭融为论文共同第一作者，杨辉、周海波为共同通讯作者。