打破瓶颈！Science重磅发布：攻克“实体瘤”治疗难题性新方法

　　10月12日，美国哥伦比亚大学Tal Danino团队在国际知名期刊《Science》发表题为“Probiotic-guided CAR-T cells for solid tumor targeting”的研究论文，提出益生菌引导的嵌合抗原受体（CAR）-T细胞靶向实体肿瘤。研究者开发了一种益生菌引导的CAR-T细胞（ProCAR）平台，用工程益生菌特异性定植在肿瘤内，并释放合成抗原来标记肿瘤组织，为CAR-T细胞识别并杀伤肿瘤提供了“精准制导”，从而帮助克服CAR-T细胞疗法用于实体瘤治疗的瓶颈。该方法在小鼠模型中展现出良好的治疗效果，具有临床转化潜力。

　　https://www.science.org/doi/10.1126/science.add7034

　　在实体瘤上绘制靶标

　　多年来，研究人员已经成功地使用嵌合抗原受体（CAR）T细胞靶向血细胞上发现的特定抗原，以治愈白血病和淋巴瘤患者。但实体瘤，如乳腺癌和结肠癌，已被证明更难找到。

　　实体瘤含有在其表面显示不同抗原的细胞混合物  -通常与体内的健康细胞共享。因此，确定一致且安全的靶点阻碍了大多数CAR-T细胞疗法在第一阶段开发实体瘤的成功。

　　程序化细菌充当信标，引导工程T细胞破坏实体瘤中的癌细胞。

　　Danino的实验室基本上创造了一种攻击通用抗原的通用CAR-T细胞，方法是对肿瘤寻找细菌进行编程，用CAR-T细胞可以识别的合成标记物绘制实体肿瘤。

　　研究人员预计，随着进一步的改进，该平台将能够治疗任何实体瘤类型，而无需识别特定的肿瘤抗原，从而绕过为每种癌症类型和每个患者生成定制CAR-T细胞产品的需要。

　　工程“活体药物”

　　嵌合抗原受体（CAR）-T细胞等肿瘤抗原靶向疗法面临的一个主要挑战是鉴定在异质实体瘤上特异性和均匀表达的合适靶点。相比之下，某些种类的细菌选择性地定植于免疫特权肿瘤核心，并且可以被设计为抗原非依赖性平台进行治疗递送。

　　本文，研究人员设计开发了一种益生菌引导的CAR-T细胞（ProCARs）平台，在该平台中，肿瘤定殖的益生菌释放合成靶标，标记肿瘤组织以进行CAR介导的原位溶解。该系统证明了CAR-T细胞活化和抗原不加区分的细胞溶解，在人类和小鼠癌症的多种异种移植和同基因模型中是安全有效的。他们进一步设计多功能益生菌，共同释放趋化因子，以增强CAR-T细胞募集和治疗反应。

　　这种益生菌引导的CAR-T细胞（ProCARs）平台是科学家首次不仅成功地将工程益生菌与CAR-T细胞相结合，而且还证明了CAR对肿瘤内直接产生的合成抗原有反应的第一个证据。

　　CAR-T细胞攻击乳腺癌细胞的显微镜图像。

　　安全有效的平台

　　该平台已被证明在免疫功能低下和免疫健康小鼠的多种人类和小鼠癌症模型中是安全有效的。事实上，该研究表明，人类T细胞尤其受益于肿瘤内免疫刺激细菌的存在，因此它们的肿瘤杀伤功能进一步增强。

　　“总体而言，我们的ProCARs平台代表了提高CAR-T细胞疗法在实体瘤中有效性的新策略，”Danino说，“虽然我们仍处于研究阶段，但它可以为癌症治疗开辟新的途径。

　　该团队之前已经开发出将免疫治疗有效载荷一起传递的细菌。研究人员正在继续完善他们的工作，并希望开始临床试验，以全面评估该平台在人类患者中的安全性和有效性。（转化医学网360zhyx.com）