抗体偶联药物（ADC）生产用原材料的质量控制

　　抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）是通过连接子（linker）将具有生物活性的小分子药物偶联至单克隆抗体（单抗）上而产生的。

　　生产用原材料的控制

　　单抗：ADC 的单抗生产及控制应依据“人用重组单克隆抗体制品总论”及“人用单克隆抗体质量控制技术指导原则”，采用现有先进的分析手段，从物理化学、免疫学、生物学等角度对制品进行全面的分析，并提供尽可能详尽的信息，以反映目标产品的质量属性。抗体特性分析至少包括理化异质性、结构完整性、氨基酸序列、高级结构、糖基化修饰、二硫键、生物学活性和免疫学特性等。

　　连接子的制备：

　　适用于化学全合成或半合成的连接子的研制，研制工艺应可控、稳定，能够实现工业化生产，同时保证产品质量的稳定性和批间一致性。连接子的质量，如正确的结构、纯度及杂质种类等会影响其与单抗或小分子药物的连接，应针对关键质量参数进行充分的工艺研究，可参考《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》和 ICH Q11 中的相关内容进行。研究的基本内容包括：工艺的选择、工艺参数的控制、起始原料和试剂的要求、工艺数据的积累、工艺的优化与放大、杂质的去除和控制等。

　　起始原料应根据对连接子或连接子 -药物质量的影响程度以及工艺研究结果制定相关质量要求。对由起始原料引入的杂质和异构体，必要时应进行相关的研究并提供质量控制方法；对具有手性的起始原料，应对对映异构或非对映异构杂质进行监测，并在充分认识工艺后确定适当控制点和可接受限度。

　　连接子的质量控制应按照产品工艺特点和终产品质控的需要合理选取质控项目并设定限度。通常质控项目应包括外观性状、结构确证、理化性质（如熔点、沸点、比旋度、溶解度等）、纯度检查（如有关物质、异构体）、含量测定等。针对含有手性中心的连接子，应根据相关要求进行手性研究。对未知杂质应进行限度控制。另外，连接子的稳定性研究也非常重要，为其拟定的保存条件和有效期提供依据。

　　小分子药物的制备：适用于化学全合成或半合成以及从动、植物中提取的小分子药物的研制。研制工艺及要求与“连接子的制备”基本一致，可参考《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》和 ICH Q11 中的相关要求。另外，考虑到小分子药物及试剂等的毒性，应安放相应的防护设备，并制定相应的防护和应急处置措施，同时应有废弃物的处理方案。

　　小分子药物的质量控制应根据小分子药物的结构特征、理化特性和最终产品的质控需要制定相关质控策略，考虑包括制备过程所用的起始原料及试剂、制备中间体及副产物，以及有机溶剂等因素对最终产品质量的影响。应对小分子药物、连接子 -小分子药物进行化学结构和组分的确认，并在其基础上进行相应的质量研究。结构确证研究可包括红外、紫外、核磁共振（碳谱、氢谱，必要时进行二维相关谱）和质谱等研究。质量研究应包括性状、鉴别、检查和含量测定等几个方面。应重点关注可偶联杂质和手性异构体，对未知杂质进行限度控制。对于含有手性中心的小分子药物，应对其起始物料及合成中间体进行质量控制，并根据需要对终产品进行手性异构体分析研究。另外，小分子药物的稳定性研究也非常重要，可为其拟定的保存条件和有效期提供依据。