抗精神病药对儿童青少年代谢指标的影响

　　抗精神病药常用于超说明书治疗儿童青少年的行为障碍。然而，此类药物也与该群体体重增加及罹患2型糖尿病的风险显著相关。相比于成人，儿童期出现的超重、肥胖及胰岛素抵抗与2型糖尿病及心血管疾病的关系更大，这也进一步凸显了谨慎权衡利弊的重要性。

　　既往已有研究探讨了抗精神病药对儿童青少年代谢指标的影响。然而，这些研究多为针对数据的二次分析，采用代理或间接非标准化手段（如体重、体重指数等）评估脂肪及肥胖情况，采用空腹血胰岛素或甘油三酯评估胰岛素敏感性，且受试者此前可能已使用了抗精神病药，上述因素均影响了结果的解读。

　　研究简介

　　通过使用标准的人体成分及胰岛素敏感性评估手段，来自美国华盛顿大学医学院的研究者探讨了首次暴露于抗精神病药对儿童青少年代谢指标的影响。本项随机对照研究于6月13日在线发表于《美国医学会杂志·精神病学》（JAMA Psychiatry，影响因子 15.307）。

　　本项研究于2006年6月12日至2010年11月10日完成了入组。受试者来自美国密苏里州东部大城市圣路易斯（St Louis）城区，年龄6-18岁，被诊断为至少一种精神障碍，当前存在具有临床显著意义的攻击行为，考虑使用抗精神病药治疗，而此前未使用过此类药物。这些儿童及青少年以1:1:1的比例随机分入口服阿立哌唑（n=49）、奥氮平（n=46）及利培酮（n=49）组，上述三种药物均常用于治疗儿童破坏性行为障碍。治疗为期12周。

　　研究主要转归指标包括总体脂含量，基于双能X线吸收法（DXA）测定；以及肌肉胰岛素敏感性，基于使用稳定性同位素标记示踪剂的高胰岛素-正常血糖钳夹测定。研究次要转归指标包括腹部（内脏及皮下）脂肪水平及肝组织胰岛素敏感性，同样基于标准评估手段测定。研究者对三组受试者的上述指标进行了比较。具体测量手段及评估方法详见原文。

　　研究结果

　　意向治疗（ITT）样本共纳入了144名受试者，其中男性98人（68.1%），平均[SD]年龄11.3（2.8）岁，基线时43人（29.9%）已超重或肥胖。80人（55.6%）的原发诊断为注意缺陷多动障碍（ADHD）伴易激惹及攻击行为，且对此前的治疗反应不佳。

　　三种药物的最终剂量低于治疗精神病性障碍时的剂量，分别为利培酮 1.0[0.6]mg/d，奥氮平 6.3[3.2]mg/d，阿立哌唑 6.0[4.5]mg/d。

图1 三组总体脂含量及腹部脂肪的变化情况（Nicol GE, et al. 2018）

　　如图1A，自基线至治疗12周，利培酮组受试者总体脂含量升高1.18%，奥氮平组升高4.12%，阿立哌唑组升高1.66%。奥氮平组升高幅度显著高于利培酮组及阿立哌唑组（时间×治疗，P < .001）。

　　如图1B，同一时段内，磁共振成像提示三组受试者的内脏及皮下脂肪含量均显著增加。具体而言，三组内脏脂肪含量的增加幅度无显著差异，但奥氮平组皮下脂肪含量的增加幅度显著高于利培酮及阿立哌唑（时间×治疗，P=0.003）。

图2 汇总样本中，肌肉、肝脏、脂肪组织胰岛素刺激下糖消失速率的变化情况（Nicol GE, et al. 2018）

　　如图2，同一时段内，使用胰岛素刺激下的糖消失速率评估胰岛素敏感性，利培酮组的糖消失速率升高2.30%，而奥氮平组及阿立哌唑组分别升高29.34%和30.26%，三组之间无显著差异（P < .07）。然而，汇总研究样本的胰岛素敏感性随着治疗的进行而显著下降（F = 17.38； P < .001）。

　　积极的一面是，经过治疗，三组受试者的行为问题均有显著改善。

　　结论

　　本项随机对照研究显示，基于标准化的评估手段，使用三种常用抗精神病药治疗12周后，儿童青少年患者在脂肪含量及胰岛素敏感性方面均发生了显著的不良改变，以奥氮平最为突出。这些变化很可能为治疗药物本身所致，可能升高过早罹患心血管代谢疾病甚至死亡的风险。尽管这些药物在临床中常用于儿童青少年，且拥有一定的循证学疗效证据，但评估收益及风险仍很有必要。

　　本项研究的局限之处包括治疗时间较短（12周），低于真实世界中很多患者的用药时长，以及未设置安慰剂组等。除12周转归外，本项研究还评估了受试者在6个月时的体脂及胰岛素敏感性状况，这些结果将择期发表。