抗肿瘤药物不起效，生酮饮食试一下

　　PI3K是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，其突变与许多肿瘤相关。近年来开发了许多PI3K抑制剂，目前已有20多种PI3K抑制剂进入临床试验阶段，但效果不太理想，很多研究不得不被中止。

　　7月4日发表在Nature的一项研究中，科学家们对于为什么PI3K抑制剂抗癌效果不理想提供了可能的解释。他们确定了一种可能会增强PI3K抑制剂的肿瘤杀伤潜力的策略。这个策略，真的是出乎意料。

　　为什么PI3K抑制剂抗癌效果不好？

　　部分服用PI3K抑制剂的患者会出现血糖升高或高血糖。这通常是暂时的，因为胰腺可以通过产生更多胰岛素来调节。但是有一些患者的血糖没有办法恢复到正常水平，他们不得不停止服用这些药物。

　　原则上，如果阻断了PI3K通路，就会抑制癌细胞生长，我们可以观察到肿瘤对药物的响应。事实上，试验结果常常事与愿违。

　　在这项纽约长老会哥伦比亚与康奈尔大学医院的研究人员对小鼠进行的研究中，主要作者Hopkins博士与其他共同作者一起证明，用PI3K抑制剂Buparlisib治疗时，胰岛素水平升高可以重新激活胰腺肿瘤小鼠的PI3K通路。反过来，PI3K通路被重新激活药物也就相对无效了。

　　让药物失效的正是反馈性升高的胰岛素水平。

　　这一观察结果促使研究人员开始从内分泌的角度寻找解决方法。如果找到一个对血糖和胰岛素水平双管齐下的方法，那么是不是药物就能起作用呢？

　　这里又要祭出我们的“神药”二甲双胍了，还有一个黑科技就是最近在健（jian）身（fei）界很火的生酮饮食（一种高脂、低碳水化合物和适当蛋白质的饮食，模拟人体饥饿的状态）。

　　二甲双胍和生酮饮食，谁更胜一筹？

　　研究人员在使用PI3K抑制剂的同时，还加入了二甲双胍或钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂或生酮饮食治疗小鼠。

　　二甲双胍我们都很熟悉，它可以增加胰岛素敏感性，但不会影响葡萄糖或胰岛素峰值以及促肿瘤生长的细胞信号。 SGLT2抑制剂可阻止肾脏对葡萄糖的重吸收，从而减少葡萄糖和胰岛素峰值，增加癌细胞对PI3K抑制剂的响应和抑制肿瘤生长信号。

　　神奇的是，三者里面生酮饮食在减少葡萄糖和胰岛素峰值以及下调肿瘤生长信号方面做得最好。

　　Hopkins博士说：“生酮饮食结果是最完美的方法。”它减少了糖原储备，因此小鼠无法释放葡萄糖来应对PI3K抑制作用。这表明，如果能阻止葡萄糖峰值和随后的胰岛素反馈，药物便可以有效地控制肿瘤生长。

　　“这项研究代表了一种真正的创新肿瘤治疗方法。在过去几十年来，我们一直试图改变人体新陈代谢以增加癌细胞对化学疗法或靶向药物的敏感性。事实上，这种药物抵抗作用是由药物本身带来的，这完全出乎我们意料。” 共同作者Siddhartha Mukherjee博士说。

　　注意

　　Hopkins博士警告说：“单独的生酮饮食不一定有助于控制癌症的发展，在某些情况下甚至可能有害。事实上，当科学家在几种癌症小鼠中不使用PI3K抑制剂研究生酮饮食时，生酮饮食对肿瘤几乎没有影响，反而导致一些白血病生长得更快。”

　　研究人员接下来将研究FDA批准的静脉注射PI3K抑制剂与营养学家特别制备的生酮饮食相结合是否安全，以及能否改善乳腺癌、子宫内膜癌、白血病或淋巴瘤患者的预后。