拯救小胶质细胞、恢复能量能成为阿尔茨海默病新希望？

　　2018年是阿尔茨海默病药物开发又一个糟糕的年头。该年度出现了多项重大临床药物试验失败，也有行业分析师将阿尔茨海默症药物开发称为“一个无情的灾难区”。

　　首先，让我们回顾一下这些重大失败：

　　武田制药和Zinfandel公司对吡格列酮（pioglitazone）治疗阿尔茨海默病所致轻度认知障碍试验进行中期分析后，决定放弃这项为期五年的临床3期试验TOMORROW。

　　勃林格殷格翰2018年表示，由于BI 409306未能达到终点，该公司将放弃该化合物的临床2期研究。

　　在外部数据监测委员会（eDMC）对中期安全数据分析后给出建议后，默沙东决定终止verubecestat（MK-8931）用于阿尔茨海默症患者治疗而开展的临床3期试验APECS 。

　　vTv Therapeutics公司宣布，在对轻度阿尔茨海默病患者开展的临床3期STEADFAST试验中，azeliragon未能达到任何一种疗效终点。

　　到目前为止，大多数临床失败的阿尔茨海默症药物都集中在停止脑内淀粉样斑块的积累，或者清除这些斑块。然而，即使药物成功地做到了这一点，他们也没有改善认知和记忆问题。这使得批评人士质疑阿尔茨海默症的淀粉样理论实际上是一条错误的道路。

　　然而，随着这些阴霾和厄运接踵而至，一些高水平的研究仍在进行中，目的是防止淀粉样蛋白在疾病中过早积累，并理解与认知、记忆问题有关的疾病其他方面。“Cure Alzheimer”基金研究领导小组主席、哈佛大学和马萨诸塞州综合医院（MGH）的神经学教授Rudy Tanzi以及ChromaDex公司的首席执行官Rob Fried近期讨论了他们对阿尔茨海默症的理解和一些有趣的药物开发方法。

Rudy Tanzi

Rob Fried

　　首先，Tanzi对阿尔茨海默病的想法与批评者相反，他并不认为淀粉样蛋白理论是错误的。“淀粉样蛋白和缠结会引发这种疾病，但它们不足以导致痴呆症。”简而言之，我们所了解到的是淀粉样蛋白出现得非常早，比症状早了15年。所有的基因都告诉我们这种疾病始于淀粉样蛋白。

　　一旦淀粉样蛋白开始形成，缠结本身就会杀死一些神经元，但不足以造成痴呆。但淀粉样蛋白和缠结导致神经元细胞死亡，最终使大脑达到先天免疫系统与神经炎症反应的程度。Tanzi说：“然后，会有更多的细胞死亡，从而导致痴呆症和阿尔茨海默病的症状。”

　　Tanzi把淀粉样物质比作火柴，把缠结比作火灾。“你可以和他们共存，但是一旦大脑对神经炎症产生反应，就会引发森林大火。以淀粉样蛋白为目标的临床试验失败，就像试图通过吹熄火柴来扑灭森林大火。”

　　ChromaDex公司开发了一个由五种成分组成的复合药物，其中一种Niagen[nicotinamide riboside（NR）]最为重要。NR是维生素B3家族的一员，体内细胞使用NR产生烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），这是细胞能量产生和代谢所必需的。衰老的结果之一也是NAD下降，它在细胞代谢、能量产生、维持健康线粒体、促进细胞修复等方面发挥着重要作用。目前，涉及Niagen的临床试验已有四项发表。在clinicaltrials.gov上共28项试验，大多是在神经系统领域，有些是心血管方面，另一些针对肥胖症。Fried表示，“重点是细胞修复。PARP参与氧化应激和纠正DNA突变，且需要NAD。NAD本身对于许多修复功能是至关重要的。目前正在进行与炎症有关的研究。”

　　大脑非常依赖能量。当线粒体老化并停止使用像ATP这样的燃料时，它们就会变得脆弱。小胶质细胞是中枢神经系统中的特异性免疫细胞，它们清除受损的碎片，如淀粉样物质，以维持中枢神经系统的健康。但它们也可以通过引发神经炎症来对抗感染，并对神经细胞死亡做出反应，导致大规模的神经细胞死亡。Tanzi指出，“如果一个小胶质细胞缺乏能量，那么它就可能成为神经炎症细胞。”

　　他引用了发表在《Cell》上的一项研究，描述了一个携带TREM 2老年痴呆症基因突变版本的小胶质细胞，其ATP水平增加。“如果增加ATP水平，它在清除β淀粉样蛋白方面会做得更好，也不太可能变成神经炎症。随着年龄增长，细胞能量越来越少，这与ATP和线粒体有很大关系。在神经炎症出现的情况下，能量更多的神经元也不太可能形成缠结。”

　　Tanzi及其同事与ChromaDex公司一起设计了一项临床试验，评估Niagen在阿尔茨海默病中的作用，目前正在筹集资金。