挑战最致命肺癌，MIT大牛找到治疗“捷径”

　　近日，《科学》子刊Science Translational Medicine上，来自麻省理工学院（MIT）的肿瘤生物学家为我们展示了肺癌的一种治疗新途径。

　　癌症研究领域大牛、Koch癌症研究所（Koch Institute for Integrative Cancer Research）所长Tyler Jacks博士领衔的科研团队，找到了破解小细胞肺癌“软肋”的一个新靶点。更可喜的是，使用已有的药物正可以击中这一靶点，在小鼠模型中取得了显著的抗肿瘤结果。

　　先来认识一下小细胞肺癌。无论是在中国还是全世界，肺癌都是造成死亡最多的恶性肿瘤。小细胞肺癌和非小细胞肺癌是两种主要的肺癌类型，其中小细胞肺癌更具侵略性，被认为是所有实体瘤中最致命的恶性肿瘤之一。它的特点是肿瘤生长迅速，早期广泛转移，导致预后很差，5年生存率仅为6%左右。

　　另一方面，尽管非小细胞肺癌受益于多种化疗药物和新兴的免疫疗法，相比之下，供小细胞肺癌患者选择的新疗法屈指可数，铂类药物和依托泊苷联合用药的化疗方案依然是治疗基础。

　　“实际上，对于小细胞肺癌患者，今天的治疗方法几乎与四五十年前差不多。”Tyler Jacks教授说，“无疑，我们迫切需要开发新的治疗方法。”

▲目前已有三款免疫疗法获批治疗小细胞肺癌，分别是百时美施贵宝的Opdivo、默沙东的Keytruda、罗氏的Tecentriq（图片来源：Pixabay）

　　为了找出可以在临床上更快、更容易进行测试的治疗靶点，Jacks实验室的研究人员使用CRISPR在小细胞肺癌细胞系中筛选可以成药或是已有药物靶向的基因。

　　功夫不负有心人，他们发现，小细胞肺癌肿瘤对一种基因的缺失尤其敏感，这种基因编码的蛋白名为二氢乳清酸脱氢酶（DHODH），是嘧啶生物合成途径中的一种关键酶。

　　嘧啶是DNA和RNA的一种主要组成成分。与健康细胞不同，癌细胞在不断分裂产生新的细胞，因此尤其需要合成新的DNA和RNA。然而研究人员发现，小细胞肺癌细胞在这个过程中有意想不到的“软肋”：嘧啶合成途径在小细胞肺癌细胞中的活性远远低于研究中检测到到的其他癌细胞类型。抑制DHODH后，小细胞肺癌细胞无法产生足够的嘧啶满足需求。

▲在嘧啶合成途径中，DHODH是一种关键的酶

　　这是否意味着用DHODH抑制剂就可以抑制肿瘤生长呢？采用一种已经被批准作为免疫抑制剂使用的DHODH抑制剂brequinar，研究人员在动物模型上验证了这一策略的可行性！

　　经brequinar处理后，在经过基因工程改造的小细胞肺癌小鼠模型体内，原本进展迅速的肿瘤生长放慢，比未治疗的小鼠存活更长时间。而在常见的转移部位肝脏中，也观察到了类似的可喜变化。

▲DHODH抑制剂显著放慢肿瘤生长速度

　　除了小鼠模型，这一抑制剂还在两个患者来源的小细胞肺癌肿瘤模型中展现了功效。而且，标准的化疗方案已经对其中一个无效。共同第一作者Sheng Rong Ng博士解释说，“对于不再对初始治疗产生反应的癌症患者，二线治疗的选择十分有限，我们认为，这一发现可能代表了这些患者的新选择。”

　　“我们很高兴这一发现将来可以提供新的方法帮助小细胞肺癌患者。”共同第一作者Leanne Li博士说，“尽管在临床上检测brequinar是否可以作为小细胞肺癌的治疗方法之前，我们还有很多工作要做，但考虑到我们是从一种已知对人类安全的药物开始，这一速度可以加快很多。”

　　研究人员介绍，下一步工作包括优化DHODH抑制剂的治疗功效，并将其与其他目前可用于小细胞肺癌的治疗方案相结合。为了帮助临床医生定制患者个体化治疗方案，研究人员还将寻找合适的生物标志物确定什么样的肿瘤易受该疗法影响，以及对这种疗法无反应的肿瘤的耐药机制。