挖掘“不可用药”宝库

　　最近，Thomä和Ebert课题组探索了其他转录因子是否也可以通过类似的机制降解，在新发表于《Science》杂志的文章中，他们介绍了改性沙利度胺可以降解不同锌指转录因子，这是设计潜力药物的第一个步骤。

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　　大多数FDA批准小分子药物都是用来抑制生物催化化学反应的蛋白质机器“酶”的 ，然而，许多在健康或疾病中起关键作用的生物蛋白并不是酶，其中，转录因子就是一类特别有趣的药物靶点，它们是基因表达的“开关”，当它们出错时，就会导致发育障碍或癌症。

　　很长一段时间以来，转录因子一直被认为是“不可用药”的，因为它们缺乏药物结合的催化活性位点。2014年，用来治疗多发性骨髓瘤和其他血液癌症的重要药物“沙利度胺(Thalidomide)”及其类似物被发现可以用来使转录因子失活。这些药物并没有抑制它们的靶蛋白，而是招募E3泛素连接酶，标记这些蛋白质为“垃圾”，然后让细胞把它们当废物处理掉。

　　最近，Thomä和Ebert课题组探索了其他转录因子是否也可以通过类似的机制降解，在新发表于《Science》杂志的文章中，他们介绍了改性沙利度胺可以降解不同锌指转录因子，这是设计潜力药物的第一个步骤。

Nicolas Thomä

　　全蛋白质组锌指结构筛选

　　研究人员将研究重点聚焦于降解转录因子的一个关键的锌指结构。锌指是一小块结合锌离子的蛋白质结构域，该区域通常是与DNA、RNA或其他蛋白结合的模块。人类有超过800种蛋白质携带锌指结构，总计包含超过6500个独立的锌指结构域，它们构成了最大的一类假定存在的转录因子。

　　鉴于此前发现了单个锌指结构域足以使特定转录因子对药物介导的降解敏感，于是，研究人员开始调查是否存在其他类似例子。通过建立已知的所有人类锌指结构域文库，并将它们与荧光蛋白稳定性标记物相连，研究人员总共鉴定了11个可导致降解的锌指结构域。“从6500个锌指中筛出11个，这是一个良好的开端，”Thomä实验室的博后学者、文章共同一作Georg Petzold说。“但是蛋白质降解是一个多步骤过程，加入E3泛素连接酶并不一定导致降解。”

　　因此，研究人员检查了锌指-降解的前一个步骤——招募CRL4CRBN泛素连接酶，在体外又鉴定出150个锌指能与该连接酶结合。“尽管这些锌指在细胞内没被降解，但结果依然令人鼓舞，这比最初的11个靶标又多了许多希望，”Nicolas Thomä解释。

　　理性设计

　　结构分析显示，药物和锌指之间的特异性依赖于侧链的一种氨基酸，换句话说，有可能设计不同药物针对不同锌指。为了验证这个假设，研究人员用两种最新的沙利度胺衍生物重复了细胞筛选，发现不同药物确实可以降解不同锌指类型。

　　“我们不仅发现了沙利度胺类似物的新靶点，而且指出了这些靶点的选择特异性，”Petzold说。“锌指文库是筛选此类化合物的好方案，这里面有许多有潜力的药物有待挖掘！”