探究寿命奥义，王萌团队走在最前端

据联合国在2019年发布的世界人口趋势报告，到2050年，世界上65岁以上的人口将超过15亿。全世界范围内，人口老龄化现象不断加剧，这强调了我们要继续探索衰老的具体机制和过程并开发抗衰老疗法，以缓解全球老龄化危机。

近年来，贝勒医学院 Huffington 衰老研究中心的王萌教授一直致力于衰老生物学的研究，尤其是溶酶体与衰老之间的联系。她的研究动力来自于自己家族的长寿，她的奶奶和外婆分别活到了100岁和95岁，而且两人并非因病去世，都是寿终正寝。这让王萌觉得长寿有着值得探索的奥秘，对长寿的研究有助于造福整个人类。

2022年6月9日，美国贝勒医学院王萌教授团队在 Nature Cell Biology 上发表题为：Lysosome lipid signalling from the periphery to neurons regulates longevity 的研究论文【1】。

该研究表明，溶酶体（Lysosome）可以分解储存的脂肪组织，产生脂质信号分子，上调神经系统中的神经肽信号通路，促进神经元间的通讯，从而延长寿命。这项研究有助于我们在整体生物体的水平了解寿命的调节。

衰老是发生在各个层面的一个逐步衰退的过程，不同细胞器之间和不同组织之间的相互作用机制有助于寿命的调控。其中，脂质是介导细胞器和组织细胞相互作用的关键信号，不少研究也表明，在膳食中添加特定的脂质会影响动物的寿命。

长期以来，溶酶体被认为是细胞的循环回收站，它含有各种分解有害生物分子或入侵病原体的水解酶，并可以通过跨组织传递信号，充当协调新陈代谢和寿命的信号枢纽。此前的研究显示，溶酶体代谢的改变与衰老和神经退行性疾病密切相关。然而，溶酶体如何通过代谢来协调神经系统和衰老的关系仍不清楚。

王萌教授表示，人体不同器官和组织中的细胞会不断地相互传递信号。当我们年轻时，一切都是相互联系和交流的，但随着年龄的增长，这些联系中会逐渐丢失，相应的功能也会不断下降。

早在2015年，王萌团队就在 Science 期刊发表论文【2】，在秀丽隐杆线虫中发现，溶酶体能够产生抗衰老信号。

在这项最新研究中，王萌团队发现，当溶酶体产生一种特殊的多不饱和脂肪酸——二高-γ-亚麻酸（DGLA），就会触发一系列细胞信号通路，从而延长线虫寿命。这种脂质信号分子是在脂肪组织中产生的，但可以作用于线虫的神经组织，这表明溶酶体信号协调了不同组织间的细胞通讯。

外周的溶酶体来源的多不饱和脂肪酸调节神经肽和寿命

研究团队确定了两种脂类伴侣——LBP-3 和 LBP-8，它们介导溶酶体的信号作用，并平行调节寿命。其中，LBP-3 促进从脂肪细胞到神经元的内分泌信号传导，而 LBP-8 促进溶酶体向细胞核的逆行信号传导。

外周脂质伴侣LBP-3调节神经肽和寿命

值得一提的是，在秀丽隐杆线虫中，LIPL-4 是一种特异表达于肠道（也是线虫的外周脂肪储存组织）的溶酶体酸脂肪酶，在禁食和降低胰岛素/IGF-1信号传导（IIS）或缺乏生殖细胞的长寿命突变体中表达量上调。LIPL-4 通过激活溶酶体到细胞核的逆行脂质信号通路来调节转录和线粒体代谢，导致脂质分解。

研究团队证明，LIPL-4 可以诱导的外周脂肪储存组织中的溶酶体脂解从而上调 DGLA，而 DGLA 可以与分泌的脂质伴侣蛋白 LBP-3 结合，并通过细胞非自主诱导神经肽信号通路来促进线虫长寿。

LIPL-4诱导溶酶体脂解上调神经肽信号通路

进一步研究显示，LIPL-4/DGLA/LBP-3 脂质信号的下游是核受体 NHR-49，同时是哺乳动物中 PPARα 的同源物，可以特异性作用于神经元，从而诱导神经肽基因 NLP-11 的转录，最终帮助线虫寿命延长。

NLP-11神经肽在神经元中起延长寿命的作用

总的来说，王萌教授团队报道了一条由溶酶体代谢诱导的脂肪-神经元脂质信号通路——溶酶体→LIPL-4→DGLA→LBP-3→NHR-49→NLP-11→神经元，并揭示了该通路在延长寿命中的作用。

研究模式图

这些研究结果表明，溶酶体来源的信号不仅对细胞中细胞器的物质信号交流十分重要，而且对生物体中的组织协调也至关重要。在未来，溶酶体或将成为系统水平上最佳促长寿干预靶点，指导抗衰老疗法的开发。

王萌教授表示，实验室还将继续寻找溶酶体产生的可作为抗衰老信号的分子，以及它们是如何调控衰老的、这种调控作用为何会随着年龄的增长而衰退。“我的目标不是让每个人都能活几百年，而是希望人们都能像我的奶奶和外婆一样，健康、积极和独立地度过生命最后几年时光”，王萌教授说道。