控制体重不再难，靶向治疗肥胖症的新药机制被发现

　　就像每一个好的故事有开始、高潮和结尾一样，觅食这一动物本能行为由完整包含开始、持续和结束的三部曲构成。动物在饥饿状态下开始搜寻食物，找到食物源后摄取以补充营养和能量，进而随着进食量的增加而逐渐产生饱腹感并减缓进食，直到完全停止摄食。目前为止，我们对于大脑如何调控饱腹感的发生、增强直至摄食行为完全停止的过程仍然缺乏充分理解。

　　2021年5月26日，美国休斯顿贝勒医学院吴琦团队在Science Advances 在线发表题为“A hindbrain dopaminergic neural circuit prevents weight gain by reinforcing food satiation”的研究论文，该研究报道了一个全新的多巴胺能（DA）神经环路，其中阐述了该环路如何通过动态调控饱腹感从而精准调节摄食终止以及控制体重的一系列过程，并揭示由该环路介导的可望有效治疗肥胖症的新型靶向药物及相关作用机制。

　　尽管位于中脑腹侧被盖区（Ventral tegmental area，VTA）的DA神经元在调控动机、奖赏、运动机能以及觉醒等复杂生理功能中被公认起着至关重要的作用，但DA神经系统如何控制整个觅食行为一直缺乏深入研究，并且其潜在效能和神经机制长期存在很大争议。吴琦团队新发现的神经环路将动物中脑一群特异的多巴胺神经元和后脑的臂旁核（Parabrachial nucleus，PBN）连接起来并通过动态调控动物的饱食感来有效地抑制食物摄入。臂旁核在调节味觉反应和味觉敏感性，以及回避不良或有毒食物中起着关键作用。研究人员使用多种遗传学神经生物学技术，包括特异性基因敲除、双重逆行标记、光学遗传学和在体电生理记录等，同时对该群DA-VTA神经元与DRD1-LPBN神经元在结构和功能方面对摄食终止行为的调控进行了深入研究。

　　文章模式图

　　该团队观察到，实验小鼠在摄食行为进行期间DA-VTA神经元随着时间推移产生缓慢且持续的放电增强，继而在即将终止摄食的一段特定时间窗口内产生瞬时剧烈活动，随后伴随摄食行为的结束而被快速抑制到静态水平。相反，研究人员通过抑制这群DA神经元在饱食感时间窗内的瞬时放电过程可显著延长其进食时间和进食量，从而证明该神经环路对饱食反应引起的摄食终止行为产生有效的动态双向调节作用。同时，他们还发现增强下游DRD1-LPBN神经元的活性也会产生终止觅食行为的效果。因此，吴琦团队通过该一系列研究阐述了一群特异的DA-VTA神经元通过突触后DRD1受体动态且持续性地激发下游PBN神经元的活动最终产生瞬时饱腹感，进而精确控制整个摄食终止的全过程。

　　为探索该多巴胺神经环路在靶向治疗代谢疾病尤其是肥胖症领域的高效性，该团队通过遗传学和药理学技术成功筛查出一种靶向特效药物哌甲酯（Methylphenidate， MPH），并发现其通过特异性激活该多巴胺神经环路降低摄食量从而产生有效的减肥作用。哌甲酯目前为美国FDA核准用于治疗注意力不足过动症的一线临床用药。这一重大突破为进一步探索哌甲酯及其相关衍生物在体重控制和肥胖症治疗领域的转化及临床医学研究奠定了重要基础。

　　贝勒医学院的徐勇教授、夏国斌博士，何彦林博士，何洋博士，和Monica Farias等为该文共同署名作者。