推动食管癌前病变到食管癌演进的全新互作机制

　　食管鳞状细胞癌是我国高发的癌症，每年50%的新发病例在我国。由于目前食管癌的早期发现相当困难，导致患者预后差，5年生存率仍徘徊在20%~30%。研究证明，食管癌发生和演进是长期过程，突变的细胞克隆要历经癌前病变阶段，包括低级别上皮内瘤变(low-grade intraepithelial neoplasia, LGIN)和高级别上皮内瘤变(high-grade intraepithelial neoplasia, HGIN)，最终发展成侵袭性的食管癌。然而，推动突变细胞向恶性表型演进的分子机制一直不清楚，不仅阻碍了人们对食管癌发生发展机制的深层次了解，而且很大程度上阻碍了食管癌的早诊早治以及早期病变干预阻断方法和技术的研发。

　　2023年3月23日，中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院林东昕和吴晨课题组合作在Cancer Cell上发表了文章 “Epithelial cells activate fibroblasts to promote esophageal cancer development”。该研究以来源于同一个体食管的正常上皮、癌前病变和癌组织为研究对象，运用单细胞和空间转录组分析技术，聚焦癌变“罪魁祸首”上皮细胞的改变及其与微环境各细胞组分的相互作用；运用由不同病变组织培养的类器官、动物模型以及生化和分子生物学手段，揭示了食管癌变过程中的恶性上皮细胞激活基质中的成纤维细胞，是促使食管癌变演进的重要原因。

　　正常食管上皮细胞高表达“粘膜防御”基因，在饮食等外在刺激的生理条件下发挥粘膜保护作用，其中膜联蛋白ANXA1是粘膜防御的代表基因之一。ANXA1是成纤维细胞甲酰多肽受体FPR2的配体，正常食管上皮细胞通过ANXA1-FPR2信号转导控制成纤维细胞，以维护正常食管处于稳定状态，发挥生理功能。随着病变的演进，上皮细胞的ANXA1表达呈渐进性下降，与成纤维细胞的相互作用逐渐减弱，导致成纤维细胞的AKT、ERK和SMAD3等信号通路被激活，促使正常成纤维细胞转变成具有促进癌细胞增殖和恶性表型的癌相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts)。

　　该研究较完整地揭示了KLF4-ANXA1-FPR2是食管上皮细胞与成纤维细胞相互作用的信号传递轴心，食管癌变细胞可能通过破坏这个信号轴，激活癌相关成纤维细胞，推动癌前病变向侵袭性癌演进。

　　中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院林东昕院士和吴晨教授为本研究共同通讯作者。实验室陈亚玫、祝世昊、张少森等为重要作者。