改善大脑垃圾处理可能延缓阿尔茨海默病

　　哥伦比亚大学医学中心（Columbia University Medical Center，CUMC）和纽约州精神病学研究所（New York State Psychiatric Institute，NYSPI）神经科学家们进行的新研究发现：一种能够促进大脑“垃圾处理”系统活动的药物，能够降低阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病相关毒性蛋白质的水平，并改善小鼠认知。这项研究2015年12月21日在线发表于《自然-医学（Nature Medicine）》期刊。

　　“我们已经识别出一种激活大脑垃圾处理系统的新方法，同时表明我们可以有效地使用一种药物在小鼠模型中激活该系统并延缓疾病（发展）”研究领导者、CUMC 和NYSPI的病理学和细胞生物学教授Karen E. Duff博士说，“这有可能为阿尔茨海默病和许多其他神经退行性疾病的治疗开辟新的途径。”

　　研究中所用的药物是咯利普兰（rolipram），该药物由于会导致恶心而不适和用于人类。不过，与其类似而不产生恶心副作用的药物可能很快在临床试验中进行测试。

　　咯利普兰激活大脑垃圾处理系统，消除过多的Tau蛋白质（发光红点）。

　　为了保持健康，大脑细胞必须不断地清除老旧或受损的蛋白质，这项工作由被称为蛋白酶体（proteasome）的筒状小分子复合物进行。蛋白酶体将老旧和破损的蛋白质作为垃圾处理，使它们得以循环再造为新的蛋白质。在神经退行性疾病（比如阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病）中，被标记为“摧毁”的蛋白质会在大脑神经元中积聚，暗示神经元细胞的蛋白酶体受损。

　　使用转基因小鼠，研究人员首次发现：tau——一种在阿尔茨海默病、额颞叶变性和其他脑病中积聚的蛋白质——会粘贴到蛋白酶体并减缓上述蛋白质处理过程。

　　“在异常蛋白质积聚的疾病中，蛋白酶体出现了大问题”该研究第一作者、CUMC病理学和细胞生物学系助理研究科学家Natura Myeku博士说，“我们关于tau的工作表明，患病大脑中的蛋白酶体存在缺陷，无法处理蛋白质。”

　　咯利普兰治疗激活了蛋白酶体，并且恢复蛋白质处理过程。该药物还将患病小鼠的记忆力提高到健康小鼠的水平。

　　咯利普兰之前已经在小鼠中进行了测试，已知能够改善记忆。但是新研究显示了该药物之前未知的功能：在蛋白酶体中产生物理改变，增加其活性。

　　“我们揭示了一种能够通过它来激活蛋白酶体的机制”Myeku博士说，“不过，我们还没有获得完整的图景，不确定这些改变如何使蛋白酶体变为能够从大脑中去除毒性蛋白质的超级蛋白酶体。截至目前，令人激动的是，我们知道大脑蛋白酶体可以修复，这将使我们能够开发出更好的药物。”

　　以这种方式作用于蛋白酶体的药物，应该对任何由异常蛋白质积聚而导致的神经退行性疾病都有用，包括阿尔茨海默病、额颞叶变性、亨廷顿病和帕金森病。

　　Duff博士指出：“尽管已经进行了大量的工作，但我们仍然不确定哪种形式的特定蛋白质对大脑具有毒性。这使得治疗神经退行性疾病的药物难以开发。在阿尔茨海默病中，问题是复合型的，因为患者大脑中可能积聚几种类型的异常蛋白质，包括淀粉样蛋白、tau、α-突触核蛋白和TDP43。我们认为运转良好的蛋白酶体将能够清除一切。”

　　“Duff博士团队激动人心的研究推进了我们对蛋白酶体系统的基本理解，提供了一种修复该系统的方法，并有可能缓解神经退行性疾病的症状”美国国家卫生研究院国家神经疾病和脑卒中研究所项目主管负责人Rod Corriveau博士说道。