Science：TRIM11蛋白是开发阿尔茨海默病治疗方法的一种有希望的靶标

　　在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员发现，一个编码与tau产生有关的蛋白---TRIM11（tripartite motif protein 11）---的基因可以抑制类似阿尔茨海默病（AD）的神经退行性疾病小型动物模型的恶化，同时改善认知和运动能力。此外，他们还发现TRIM11在消除导致神经退行性疾病（如阿尔兹海默病）的蛋白缠结物方面发挥着关键作用。相关研究结果发表在2023年7月28日的Science期刊上，论文标题为“TRIM11 protects against tauopathies and is down-regulated in Alzheimer’s disease”。

　　阿尔茨海默病是导致老年人痴呆症的最常见原因，目前估计有 600 万美国人患有这种疾病。这是一种渐进性脑部疾病，会慢慢破坏记忆和思维能力。

　　这项新的研究揭示了神经退行性疾病的根本原因之一是 tau 蛋白的神经纤维缠结（neurofibrillary tangle, NFT)，这种缠结会导致神经元死亡，从而引发阿尔茨海默病的症状，如记忆力减退。

　　除了阿尔茨海默病之外，由tau 蛋白聚集而成的神经纤维缠结还与其他 20 多种痴呆症和运动障碍有关，包括进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy）、皮克病（Pick's disease）和慢性创伤性脑病，它们一起统称为tau 蛋白病（tauopathies）。然而，这些疾病的患者体内的 tau 蛋白如何以及为什么会聚集在一起并形成构成神经纤维缠结的纤维聚集物仍不清楚。这一重大知识空白使得科学家们在开发有效疗法方面面临挑战。

　　论文通讯作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院癌症生物学教授Xiaolu Yang博士说，“大多数生物都有蛋白质量控制系统，可以清除有缺陷的蛋白，防止蛋白错误折叠和缠结物积累，就像我们在tau 蛋白病患者大脑中看到的tau蛋白一样，但是在此之前，我们都不知道这种质量控制系统在人类中是如何发挥作用的，也不知道为什么它会在某些人身上失灵，而在其他人身上却没有。我们首次确定了一个监督tau功能的基因，为开发预防和减缓阿尔茨海默病及其他相关疾病进展的治疗方法找到了一个有希望的靶标。”

　　Yang和他的研究团队，包括论文第一作者、Yang实验室博士后研究员Zi-Yang Zhang博士，此前已发现TRIM蛋白在动物细胞的蛋白质量控制中发挥着重要作用。在研究了70多种人类TRIM后，他们发现TRIM11在抑制tau聚集方面发挥着重要作用。

　　TRIM11具有与tau蛋白质量控制相关的三大功能。首先，它与 tau 蛋白结合，尤其是与导致疾病的tau 蛋白突变变体结合，并帮助消除它们。其次，它充当 tau 蛋白的“分子伴侣”，防止蛋白错误折叠。最后，TRIM11能溶解已经存在的tau聚集物。

　　这些作者利用神经退行性疾病研究中心（Center for Neurodegenerative Disease Research）组织库中 23 名阿尔茨海默病患者和 14 名健康对照者的死后大脑组织验证了这些发现，并发现与健康对照者相比，阿尔茨海默病患者大脑中的 TRIM11 蛋白水平大幅降低。

　　为了确定TRIM11作为治疗剂的潜在效用，这些作者使用基因疗法中常用的腺相关病毒载体（AAV）将TRIM11基因移植到多个小鼠模型的大脑中。他们发现接受了TRIM11基因的tau病理小鼠在神经纤维缠结的产生和积累方面表现出明显的下降，认知能力和运动能力也大为改善。

　　Yang说，“这些发现不仅告诉我们，TRIM11可能在保护人们免受阿尔茨海默病和类似疾病的侵袭方面发挥重要作用，而且我们还看到，未来我们或许能够开发出为TRIM11水平较低的个体补充TRIM11的疗法。我们渴望与我们的同事们合作，探索开发阻止神经退行性疾病进展的基因疗法的可能性。”