斯坦福最新研究：衰老真的是断崖式的这个年龄段是关键

　　衰老是一个复杂且多因素的生理变化过程，与心血管疾病(CVD)、糖尿病、神经退行性疾病和癌症等各种疾病密切相关。洞悉衰老在分子层面上的改变，对于理解衰老的潜在机制和发现与衰老相关疾病的潜在治疗靶点至关重要。近年，已有越来越多的研究利用组学分析全面探索了衰老过程中发生的分子变化，但大多数研究集中于线性变化。

　　 随着研究的深入，人们逐渐认识到，与衰老相关的疾病的发病率并不随着年龄的增长而按比例增加。相反，这些疾病的风险在整个人类生命周期中的某特定时刻点上会断崖式升高。与衰老相关的疾病患病率呈非线性增长，意味着人类衰老过程并不是简单的线性趋势。因此，研究分子的非线性变化可能会揭示以前未发现的分子特征和机制。目前，虽然已有一些研究对人类衰老过程中分子的非线性变化进行探索，但整个衰老过程中不同类型分子非线性变化的综合情况仍未被广泛探索。此外，对人类衰老过程中非线性变化分子谱的全球监测尚未得到充分利用，因而无法从中获取有关衰老生物学的基本见解。

　　 近日，美国斯坦福大学医学院Michael P. Snyder团队联合新加坡南洋理工大学李光前医学院申小涛团队在Nature Aging上发表了一项题为Nonlinear dynamics of multi-omics profiles during human aging的研究，探讨了人类衰老过程中不同组学谱发生的变化，并证实衰老相关疾病的功能和风险在人类生命周期中呈非线性变化。

DOI https://doi.org/10.1038/s43587-024-00692-2

　　 在这项研究中，研究团队对一个由108名年龄在25-75岁之间的个体组成的纵向人类队列进行了全面深度的多组学分析。参与者居住在美国加利福尼亚州，随访时间中位数为1.7年，其中对单个参与者的最长随访时间为6.8年（2,471天）。研究团队从参与者的生物样本中收集了各种类型的组学数据，包括转录组学、蛋白质组学、代谢组学、细胞因子、临床实验室测试、脂质组学、粪便微生物组、皮肤微生物组、口腔微生物组和鼻腔微生物组等，以探讨衰老过程中不同组学谱发生的变化。

　　 研究显示，许多分子标记和生物途径在整个衰老过程中表现出非线性模式，且在实际年龄约44岁和60岁的两个主要时期分别发生严重的失调。研究人员进一步探索并发现了与这些时期相关的独特分子和功能途径——例如在60岁过渡期时发生了变化的免疫调节和碳水化合物代谢，以及在40岁过渡期发生了变化的心血管疾病、脂质和酒精代谢。

图1 大多数分子和微生物在人类衰老过程中都会发生非线性变化。

　　 接下来，为揭示人类衰老过程中分子变化的具体模式，团队确定了11个在衰老过程中发生变化的分子轨迹簇，并发现有三个不同的簇（主要由转录本组成）显示出引人注目、直接且易于理解的模式，并涵盖了整个生命周期。

图2 聚类揭示了人类衰老过程中多组学分析的非线性变化。

　　 为进一步了解这三个已识别簇内的非线性变化分子相关的生物学功能，团队对这三个簇的转录组学、蛋白质组学和代谢组学数据集进行了单独的功能分析。全面的分析为分子谱中观察到的非线性变化及其与人类生命周期中生物功能和疾病风险的相关性提供了宝贵的见解。

　　 研究结果表明，60 岁及以上群体患心血管疾病、肾脏疾病和2型糖尿病的可能性更高。这些结果对于这些疾病的诊断和预防具有重要意义。值得一提的是，研究团队还确定了许多临床上可操作的标志物，这将有助于改善医疗保健管理并增进老年人的整体福祉。

　　 随后，为全面了解人类衰老过程中多组学分析的变化，识别整个生命周期中失调的分子和微生物，以及捕捉特定时刻衰老过程发生的重大变化，研究团队使用DE-SWAN算法的修改版本和多组学数据检测到了生命周期特定阶段的变化，并揭示了衰老的连续效应。研究团队发现，两个显著的波峰分别出现在 44岁和 65 岁左右。波峰2与此前的轨迹聚类结果一致，表明转折点出现在大约 60 岁左右。所识别的波峰代表了衰老过程中的显著里程碑，并提示了发生重大分子改变的特定年龄范围。

　　 随后，团队进一步研究了两个不同波峰内失调分子的作用和功能。分析确定了在波峰1和波峰2中发现的许多失调的功能模块，这些模块是各种疾病风险和生物功能改变的基础。

图3 衰老过程中的分子和微生物波。

　　总结

　　 这项研究表明，衰老及相关疾病的功能和风险在人类生命周期中呈非线性变化。研究还通过人类衰老过程中的多层生物数据确定了衰老的特定模式、拐点和潜在波动，有助于加深我们对衰老过程的理解。此外，通过考虑衰老相关变化的非线性动态，我们可以深入了解发生重大变化的特定时期（40岁和60岁左右）以及年龄相关疾病的分子机制，从而制定早期诊断和预防策略。总体而言，该研究为深入了解衰老过程的分子变化和生物途径提供了支持，并为了解人类衰老过程中的骤变时期提供了宝贵的见解。