本病的病因尚不清楚，一般认为与感染，遗传和免疫异常有关。
感染（35%）
多数患者发病前有上呼吸道感染病史，发病时有咽炎，牙龈炎，化验检查血清抗O升高，部分患者咽试子培养有链球菌生长，将其制备成自身疫苗注射后病情缓解，提示成人斯蒂尔病与链球菌感染有关，另外，在部分患者血清中发现抗肠耶耳森菌抗体，抗风疹病毒抗体及抗腮腺炎病毒抗体，还有部分患者血清存在葡萄球菌A免疫复合物，故有人认为成人斯蒂尔病的发病与感染有一定关系，但除咽试子培养外，在其他病变组织中从未分离出细菌和病毒，故尚不能确定感染在发病中的作用。
遗传（25%）
据报道成人斯蒂尔病与人类白细胞抗原中Ⅰ类抗原和Ⅱ类抗原有关，包括HLAB8，Bw35，B44，DR4，DR5和DR7等，提示本病与遗传有关，但上述HLA阳性位点与临床表现，诊断及治疗药物的作用均未发现明显的相关性，对支持临床诊断无特殊意义。
免疫异常（15%）
有研究认为免疫异常与本病有关，成人斯蒂尔病患者存在细胞和体液免疫异常。
①患者血液中肿瘤坏死因子，白细胞介素-1，白细胞介素-2，白细胞介素-2受体及白细胞介素-6水平升高，
②T辅助细胞减少，T抑制细胞增高及T淋巴细胞总数减少，疾病活动时，T细胞受体-γδ表型阳性的T淋巴细胞（TCR-gamma delta T cells）升高，并与血清铁蛋白和C-反应蛋白密切相关，T细胞受体-γδ表型阳性的T淋巴细胞是一种新发现的T细胞亚群，具有分泌多种细胞因子的功能和细胞毒活性。
③疾病活动时部分患者存在一些自身抗体，如抗组蛋白抗体和抗心磷脂抗体等，还有部分患者存在抗红细胞抗体和抗血小板抗体等。
④血清总补体，C3和C4可减低。
⑤循环免疫复合物升高，在疾病活动时，血清中免疫球蛋白升高，并出现高球蛋白血症，妊娠和使用雌激素可能具有诱导本病发生的作用。
以上研究提示成人斯蒂尔病可能是由于易感个体对某些外来抗原如病毒或细菌感染的过度免疫反应，造成机体细胞和体液免疫调节异常，从而出现发热皮疹，关节痛和外周血细胞升高等一系列炎症性临床表现。
