新一代ADC达到3期无进展生存期的主要终点

　　2021年6月8日，Byondis公司宣布其新一代在研抗体偶联药物（ADC）trastuzumab duocarmazine（SYD985）在3期临床研究TULIP中达到了无进展生存期（PFS）的主要终点。在经治HER2阳性不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌患者中，相比医生选择的疗法，该药使患者PFS达到统计学显著改善。此项研究还获得了初步的积极总生存期（OS）结果。试验的详细结果将在之后的科学会议上发表。Trastuzumab duocarmazine于2018年1月被美国FDA授予治疗转移性HER2阳性乳腺癌的快速通道资格。此外，Byondis计划在2021年底前向美国FDA提交生物制品许可申请（BLA）。

　　Trastuzumab duocarmazine是一种靶向HER2的ADC。它的抗体部分能够与癌细胞表面的HER2靶向结合，导致ADC被细胞内化。这款ADC的有效载荷在与抗体偶联的时候处于失活状态，在连接子被水解切割后，失活的细胞毒素被激活，从而诱导DNA损伤，导致肿瘤细胞死亡。此外，相邻的HER2表达较低的肿瘤细胞摄取激活的有效载荷可能会提高疗效潜能，即所谓的旁观者效应（bystander effect）。

　　该药的研发采用了Byondis专有的duocarmazine连接子药物（Linker-drug, LD）技术平台。虽然早期的ADC改善了靶向性和细胞杀伤作用，但它们在血液循环中稳定性不高，导致细胞毒性有效载荷过早释放，因而影响健康组织并缩小治疗窗口。通过LD平台，新一代ADC携带的细胞毒性药物一旦提前释放就会迅速自毁，从而限制了对健康组织的损伤，并改善了治疗窗口。

　　▲Trastuzumab duocarmazine的作用机制（图片来源：Byondis官网）

　　乳腺癌是全球最常见的癌症，是100多个国家女性癌症死亡的主要原因，估计2020年有230万新增病例。特别在发展中国家，其发病率正在上升，大多数病例确诊时已是晚期。在HER2阳性乳腺癌中，HER2蛋白的过度表达导致乳腺细胞的繁殖失控，与HER2阴性患者相比，疾病侵袭性更强，复发可能性更大，预后更差。约20%的乳腺癌为HER2阳性，其中年轻女性受累最多。目前HER2阳性乳腺癌的治疗手段有手术、放疗、化疗和靶向治疗。

　　Trastuzumab duocarmazine目前正在多项临床试验中进行研究。Byondis启动了一项在HER2阳性的复发性、晚期或转移性子宫内膜癌患者中开展的2期临床试验和一项1期研究，探索trastuzumab duocarmazine和niraparib联用的协同效应。研究人员还在探索trastuzumab duocarmazine在HER2低表达早期乳腺癌中作为新辅助疗法的效果。

　　Byondis首席医学官Jan Schellens博士说：“HER2阳性转移性乳腺癌患者存在相当大的未满足医疗需求，trastuzumab duocarmazine代表了一个有希望的潜在临床进展。我们对TULIP的积极顶线结果感到十分兴奋。”