新动物模型揭示白血病中异柠檬酸脱氢酶突变的作用

　　近年来，2个代谢酶--异柠檬酸脱氢酶1和异柠檬酸脱氢酶2(IDH1和IDH2)的突变，已被确定在大约20%的急性粒细胞性白血病(AML)中存在。其结果是，突变体IDH蛋白已被证实作为潜在的药物靶标，治疗白血病。

　　现在，Beth Israel Deaconess Medical Center一个科研小组已经创造出IDH2突变的转基因小鼠模型，并在此过程中，回答了一个核心问题，即这些蛋白IDH突变是否对白血病的启动和维护是必须的。

　　目前发表在Cell Stem Cell杂志上的这项研究，证实IDH2有一个强有力的致癌作用，并支持其作为血液癌症的治疗靶点。同样重要的是，这种转基因模型提供了用于评估潜在的突变IDH2抑制剂。

　　作者Pier Paolo Pandolfi博士解释说：真正的希望是，我们有一天能开发出治疗IDH2突变白血病患者的药物。我们在转基因动物模型中已经证明，IDH突变导致体内急性白血病的启动，突变型IDH是白血病细胞维持所必需的。

　　IDH1和IDH2蛋白是TCA循环中的关键酶，这些蛋白突变后获得一种新的能力，以产生2-羟基戊二(2HG)，2HG已被证明在癌症患者中高水平积聚。研究人员的目标是创造IDH突变的动物模型，诱导型的和可逆型的。

　　IDH突变的动物模型使我们能够解决一个重要的悬而未决的问题：在疾病活动期抑制IDH突变蛋白是否对肿瘤的维护或进展产生影响。他们研究了两种不同的模型：逆转录病毒转导模型和基因工程模型(其中IDH小鼠与携带其他白血病相关基因突变老鼠杂交)。

　　在第一个模型中，IDH突变结合癌基因HOXA9和Meis1a，结果证据表明两个星期后，8只动物中的6只显示症状完全得到缓解，没有检测到白血病细胞。这些结果，作者说，是令人惊讶，令人鼓舞的，表明IDH突变的发生是一个早期事件，白血病转化的发生是遗传突变的后续事件。

　　因此，研究者接着又开发出转基因模型，更加紧密地研究人类白血病的遗传学。通过IDH2突变动物与其他白血病相关基因突变小鼠杂交，其中包括FMS样酪氨酸激酶3基因突变(FLT3)，结果发现，突变IDH2有助于体内白血病萌生。

　　这项新研究已经验证IDH突变蛋白是非常强有力的候选靶标，可有针对性的治疗白血病。