新型基因治疗递送方式，恢复成年耳聋小鼠听力

　　听力损失（Hearing Loss）是最常见的感觉缺陷障碍之一，影响着全世界超过5%的人口（约4.66亿人），其中3400万是儿童。听力损失还与社会孤立的增加以及患痴呆症和抑郁症的风险增加有关。

　　预计到2050年，每10个人中就有1个人会受到听力损失的折磨，听力损失造成了社会和情感上的缺失，并在全球范围内造成了日益严重的经济负担。虽然助听器和人工耳蜗能够提供一定程度的缓解，但目前还没有可用的治疗方法可以逆转或预防遗传性听力损失。这促使科学家们尝试开发基于基因治疗的听力损失解决方案。

　　基因疗法可以治疗新生小鼠的遗传性听力损失，然而，由于耳蜗的位置和内耳结构受损的风险，治疗成年动物的听力损失比较困难。

　　近日，哥本哈根大学的研究人员在 Science 子刊 Science Tanslational Medicine 上发表了题为：Delivery of gene therapy through a cerebrospinal fluid conduit to rescue hearing in adult mice 的研究论文。

　　该研究展示了一种将基因疗法递送导内耳的新方法，利用脑脊液的自由流动和蜗水管进行基因治疗，修复内耳毛细胞，从而恢复成年耳聋小鼠的听力。

　　最近的一些研究显示，内耳基因疗法能够有效地恢复了新生小鼠听力，但在成年后，由于耳蜗结构嵌入颞骨中，导致治疗方法难以到达。通过淋巴系统的脑脊液流动正在成为啮齿动物和人类全脑药物递送的新方法。

　　脑脊液和内耳液通过一个叫做蜗水管的骨通道连接，但以前的研究还没有探索通过脑脊液进行基因治疗以恢复成年耳聋小鼠听力的可能性。在这项研究中，研究团队发现，小鼠的蜗水管表现出淋巴样特征。这一发现表明，脑脊液运输包含了一种可达的途径，可以将基因递送到成人内耳，这可能是使用基因疗法恢复人类听力的重要一步。

　　虽然人类和其他哺乳动物的毛细胞不能自然再生，但基因疗法已经显示出希望，在不同的研究中已经成功地修复了新生小鼠和非常年轻小鼠的毛细胞功能。然而，随着小鼠和人类年龄的增长，耳蜗被封闭在颞骨中。在这一点上，任何通过手术到达耳蜗并进行基因治疗的努力都有可能损害这个敏感区域并改变听力。

　　在这项最新研究中，研究团队展示了一个进入耳蜗的通道——蜗水管。研究团队详细描绘大脑其他部位的液体如何流经蜗水管并进入内耳。然后，研究团队将腺相关病毒（AAV）注射到大枕大池（cisterna magna）中，这是在颅骨底部的一个脑脊液储存库。AAV病毒通过蜗水管进入内耳，递送Slc17A8基因，该基因表达囊泡谷氨酸转运蛋白-3（VGLUT3），从而恢复VGLUT3蛋白在内耳毛细胞中的表达，恢复Slc17A8基因敲除的成年耳聋小鼠的听力。而且，VGLUT3蛋白在大脑中很少有异位表达，在肝脏中也没有。

　　通过脑脊液递送表达slc17a8基因的AAV病毒可拯救人类耳聋小鼠模型的听力和听觉传入突触

　　这项研究结果表明，通过脑脊液运输是将基因递送到成年动物内耳的可行途径，这可能是使用基因治疗恢复人类听力的重要一步。