新型抗原识别基元助力提高细胞疗法安全性

　　7月3日，深圳湾实验室蔡羽轩团队和合作者在《美国化学会志》发表最新研究成果。合作团队成功筛选获得了一种对肿瘤相关抗原TROP2具有高亲和力且特异性识别能力的多环肽配体。

　　近年来，嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR T疗法）在部分血液肿瘤治疗中取得了显著突破，但在实体瘤治疗领域的应用明显滞后，受到一系列安全性问题的制约。首先，许多实体瘤相关抗原并非肿瘤特异性，而是在正常组织中也有低水平表达，因此CAR T细胞可能会攻击这些低抗原表达的正常组织。其次，CAR T细胞激活后会释放大量细胞因子，进一步激活其他免疫细胞，导致血液中细胞因子水平急剧升高，患者会出现发热、低血压、多器官功能异常等严重副作用，甚至可能危及生命。

　　因此，如何提升CAR T细胞精准识别肿瘤与正常组织差异的能力，同时降低其激活过程中炎症因子的释放量，成为CAR T疗法进一步发展亟待解决的关键课题。

　　在该研究中，科研人员以该多环肽为基础，构建了靶向TROP2的CAR T 细胞，并开展了一系列体外与体内功能验证实验。在体外实验阶段，以多环肽作为抗原识别基元的CAR T细胞，针对TROP2高表达的肿瘤细胞，展现出与传统单链抗体CAR T细胞相媲美的强大杀伤能力。然而，在TROP2低表达的非肿瘤细胞模型中，传统单链抗体CAR T细胞尚存一定杀伤活性，而多环肽CAR T细胞则几乎没有杀伤效应，与传统 CAR T细胞相比，多环肽 CAR T细胞在非肿瘤组织中的脱靶毒性显著降低，有望解决CAR T疗法存在的安全隐患问题。

　　此外，研究人员还发现，多环肽CAR T细胞在与抗原高表达细胞共孵育后，分泌的促炎性细胞因子水平显著低于传统单链抗体 CAR T细胞，表明多环肽CAR T细胞更为温和的激活反应可能有助于降低细胞因子风暴的发生风险。在后续的小鼠模型体内药效实验中，多环肽CAR T细胞亦展现出良好的抗肿瘤活性，能有效清除TROP2阳性肿瘤细胞，验证了其在显著提高CAR-T疗法安全性的同时，仍能维持优异的抗肿瘤疗效。

　　未来，研究团队将系统性布局多环肽作为CAR T抗原识别基元的普适性研究，从多元化维度评估其在其他实体瘤抗原上的治疗潜能，并深入精准探析其相较传统CAR T在细胞表型、活化通路、细胞因子分泌谱等方面的分子机制差异，开发更高安全性与精准性的靶向治疗技术为目标，为攻克临床实体瘤难题贡献创新性解决方案，驱动肿瘤免疫治疗迈向新高度。