新型HPV癌症治疗增强剂

　　人乳头状病毒（HPV）阳性头颈鳞状细胞癌患者比HPV阴性癌症患者对化放疗的反应更好，但也有证据显示HPV感染会导致口咽癌风险增加。为什么会出现两种截然对立的观察结果？迄今为止仍缺乏合理解释。

　　8月《EMBO: Molecular Medicine》杂志报道，南卡莱罗纳医药大学（MUSC）的基础研究人员和临床医生确定了其中一种机制：病毒E7蛋白通过线粒体自噬（mitophagy）导致细胞死亡。研究人员继续开发了一种模拟该途径的新多肽，改善了HPV阴性头颈癌的治疗干预。

　　MUSC生化和分子生物学教授Besim Ogretmen博士的实验室主要从事线粒体、特殊脂质和神经酰胺研究。该实验室最新工作表明，线粒体和神经酰胺的结合导致能量产生减少以及有毒物质活性氧的增加，揭示了神经酰胺诱导线粒体自噬的细胞死亡机制，对杀灭口腔癌细胞有重要意义。

　　神经酰胺诱导线粒体自噬是一个双管齐下的杀伤癌细胞方式。一方面用顺铂（一种模拟神经酰胺的化疗剂）处理后的细胞线粒体积累神经酰胺。另一方面病毒E7 蛋白使细胞释放E2F5 蛋白，E2F5 蛋白有能力与发动蛋白相关蛋白1（dynamin related protein 1，DRP1）结合，该复合体在神经酰胺的帮助下靶向线粒体使线粒体退化，最终令细胞死亡。

　　通过HPV阳性癌细胞在化疗作用下的死亡机理描述，Ogretmen实验室将目光转向了HPV相关癌症的治疗实践。

　　“根据我们所发现的新机理，我们开发了模仿HPV感染的肽，”Ogretmen说。

　　这种肽能模仿细胞DRP1和E2F5 蛋白相互作用。用顺铂和这种新型肽处理HPV口腔癌细胞使细胞死亡率上升，细胞死亡情况与用顺铂处理后的HPV阳性癌细胞相仿。在小鼠模型中，这种处理方式也能有效杀死HPV癌细胞。

　　总的来说，现阶段成果表明，化疗对HPV阳性癌细胞更有成效，HPV阴性癌细胞可通过联合使用E2F5肽来提高疗效。

　　电子显微镜下人类口腔癌异种移植驱动的小鼠肿瘤，图左是SCR肽处理效果（对照组），图右是E2F5模拟肽处理效果。箭头指示线粒体自噬体。

　　在这种新方法进入临床之前，还有许多障碍需要克服，首先一个障碍就是大规模生产E2F5肽的实验室操作规范，需通过FDA审核。一旦操作规范建立起来，相应的临床试验安全性和有效性测试工作也将陆续开展。

　　这项工作的成功来自临床医生和基础科研人员的协调合作，是一个典型的“从临床到实验台再到临床”的研发模式：患者被要求捐献来自手术的剩余癌组织，交给实验室分别在细胞水平和动物模型水平进行测试，如今，这些检查结果将被带回临床以治疗HPV阴性头颈癌患者。