rADC一种癌症治疗的新兴方式

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癌症的放射治疗通常伴随着疲劳、脱发、恶心和皮肤刺激等副作用，因为当电波穿过身体时，它们会影响在到达癌细胞的途中的所有细胞。尽管如此，放射线仍然被使用，因为它擅长治疗某些癌症。然而，一些公司正在寻求放射性标记的抗体-药物偶联物（rADC）来绕过这些副作用，仅向癌细胞提供辐射，加快治疗时间并实现比传统疗法更低的剂量。

“在放射性药物的复兴中，我们仍然处于目前只有两种放射治疗药物获得批准的位置，”rADC 开发商 Abdera 的联合创始人兼首席运营官 Lana Janes 说。这两个是诺华的Pluvicto和Lutathera，它们是放射性标记的小分子，分别被批准用于治疗特定类型的前列腺癌和神经内分泌肿瘤。为了填补这一缺口，大型制药公司正在投入数十亿美元，以吞并拥有早期放射性药物资产的生物技术公司，而其他公司正在推进 rADC 的临床开发，rADC 是一种放射免疫疗法，尚未获得 FDA 的首次批准。

几十年来，ADC一直被作为癌症治疗“灵丹妙药”进行测试。ADC本质上是与所选药物（在本例中为放射性同位素）相连的抗体。“ADC 的未来实际上是试验新型有效载荷，”MPM BioImpact 的联合管理合伙人Chris Bardon 说。

放射性同位素与螯合剂结合，由于抗体附着在细胞表面的受体上，它们会附着在癌症或肿瘤细胞上。一旦被细胞吸收，放射性同位素就会从螯合剂中释放出来，并自由发挥其破坏力。通过仅在靶细胞中释放放射性同位素而不释放其他任何地方，药物开发人员希望 rADC 能够显着改善与传统放疗相关的副作用并加快治疗。

2000年代初，第一种用于癌症治疗的放射免疫疗法被批准用于非霍奇金淋巴瘤，但并非优于现有化疗方案。然而，从那时起，许多带有锕、镥和碘同位素等的 rADC 已经被开发出来，并在临床试验中进行了测试。研究这些药物的公司包括Telix Pharmaceuticals、Actinium Pharmaceuticals、Convergent Therapeutics、Abdera Therapeutics、Bayer 和 Fusion Pharmaceuticals，所有这些公司都在推进前列腺癌和乳腺癌等疾病的临床阶段 rADC 候选药物。“我们真的将此视为肿瘤学家工具箱中的一种新兴方式，”Janes 说。

用 rADC 治疗癌症

去年，Telix开始了一项 III 期试验，以评估其领先的¹⁷⁷镥标记的 ADC候选药物治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的风险和益处。代号为TLX591的药物具有靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的抗体，PSMA是前列腺癌细胞的标志物。通过将放射性镥直接带到癌细胞中，TLX591在中期 I 期结果中已被证明可以降低患者前列腺特异性抗原（PSA）的水平，这是抗癌活性的指标。III 期试验将于2028年结束，Telix还有其他候选药物正在筹备中，用于治疗转移性肾癌（¹⁷⁷Lu）、胶质母细胞瘤（¹³¹碘）和骨髓调节（⁹⁰钇）。

Abdera Therapeutics 采取了不同的策略，该公司开发了一个平台，用于制造携带所需有效载荷的定制抗体。Janes 说，使用生物制剂的一个关键问题是优化靶向分子的半衰期，这可能很棘手。如果药物在体内停留时间过长，可能会导致骨髓毒性和肾负荷等问题。但如果它降解得太快，它可能无法杀死足够的肿瘤细胞。为了解决这个难题，Abdera 开发了一个名为ROVEr的平台，可以微调抗体的药代动力学。然后，使用准备好的连接子和螯合剂库，可以连接放射性有效载荷。Janes 解释说，通过调整生物制剂并将其与正确的放射性同位素配对，Abdera 希望“获得足够的那些在肿瘤内部释放的单个 [放射性] 粒子，而不会同时衰败并释放到健康组织附近”。其主要候选药物是一种名为 ABD-147 的载²²⁵锕生物制剂，最近被 FDA授予孤儿药资格认定，并将在小细胞肺癌和大细胞神经内分泌癌的 I 期试验中进行测试。

克服供应和交付障碍

尽管 rADC 具有精确性和前景，但使用放射性材料会带来独特的挑战。一个关键问题是确保稳定可靠的放射性物质供应，这是一个半衰期通常较短的问题，从几天（锕）到几小时（铅）不等。Janes 解释说，由于这种时间限制，放射性同位素要么是按需制造的，要么是按需采购的，即使在与抗体偶联后也不能长期储存。然而，她乐观地认为，随着更多临床试验的批准，产能将会增加。

“能够生产这些药物并及时将其提供给临床站点的合同制造商的数量已经增加，能够处理这些热门产品的合同研究组织的数量也有所增加，”Janes 说。

一旦制造出 rADC，就有临床试验和监管批准的问题。Vallabhajosula 说，FDA 拥有完善的放射治疗剂管道，但通常需要人体剂量学信息来了解身体各种组织吸收了多少辐射，动物模型得出的结果可能不会转化为人类。“如果你把他们当作小白鼠来做剂量测定，病人会感到不舒服，”他说。Shankar Vallabhajosula是Convergent放射药物科学副总裁，威尔康奈尔大学放射化学和放射药理学名誉教授。

在患者方面，一个持久的挑战是 ADC 进入体内后的损耗率。Vallabhajousula 说，尽管对抗体、螯合剂和接头进行了数十年的工程和微调，但不超过 2-3% 的注射ADC能到达靶组织。这也是在生成临床数据之前挑选获胜者的问题的一部分。

即便如此，患者对实验性治疗也有反应，公司也在努力前进。“临床数据告诉我们，事情正在起作用，产生治疗效果，而且毒性并不离谱。这就是带来希望的原因，“Vallabhajosula 说。Janes 说，在 Abdera 和 Actinium Pharmaceuticals 等公司的平台的帮助下，研究人员有望克服旧的障碍。“我们都在为彼此的成功加油。”

Ref：https：//www.biospace.com/drug-development/