新研究开辟哺乳动物染色体编辑新领域

染色体连接小鼠“小竹”。 课题组供图

本报讯（记者李晨阳 实习生唐宁）8月26日，《科学》在线发表了中国科学院动物研究所、北京干细胞与再生医学研究院研究员李伟与周琪团队的重要研究成果。他们在全球范围内首次实现了哺乳动物完整染色体的可编程连接，并创造出具有全新核型（染色体组型）的小鼠。

染色体重排是指染色体发生断裂与别的染色体相连构成新的染色体，这是生物演化过程中的重要驱动力之一。而对个体来说，染色体重排则往往会导致疾病的发生，如不孕不育、单亲二倍化疾病和儿童白血病等。

近年来，随着基因组编辑技术的发展，染色体精准重排率先在酵母上获得成功。而对更为复杂的哺乳动物基因组，此前的重排技术往往只限于亚染色体水平，完整染色体的重排迟迟没有成功。

上述新研究打破了这一技术瓶颈。研究人员利用小鼠单倍体胚胎干细胞和CRISPR基因编辑工具，成功将最长的染色体1号和2号进行正反连接、将中等长度的5号和4号染色体进行首尾连接，同时发现染色体连接过程中可能会发生染色体的断裂和重新连接。这些结果表明，来自小鼠的两条独立存在的染色体在基因编辑后，可以以非同源末端连接修复的方式连接为一条染色体——这标志着研究人员首次实现了哺乳动物的完整染色体重排，我国科学家取得了合成生物学上新的突破。

在此基础上，研究人员进一步研究了特定染色体重排连接产生的影响。研究发现不同的染色体连接会对小鼠产生不同影响，例如最长的染色体连接（2号和1号染色体连接）会导致胚胎发育停滞，还有一些染色体重排方式则会导致小鼠出现生长曲线和行为学方面的异常。

连接后的染色体还能够传递给后代小鼠，且进一步交配可以产生纯合小鼠，但携带连接染色体的小鼠生殖力明显下降。

最后，研究人员综合分析了染色体空间结构在胚胎干细胞、神经干细胞和脑内的变化趋势，发现随着分化的进行，染色体的空间结构变化也随之减弱。

研究人员表示，他们开发的哺乳动物染色体精准重排技术为建立相关疾病的动物模型、研究染色体重排导致的不孕不育和肿瘤等疾病的发病机制、探索疾病的治疗方法提供了新的技术手段。

他们还特别强调，该研究严格遵守了我国法律法规和国家有关规定，并符合我国及国际通行伦理准则。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1126/science.abm1964