新的脂质信号靶点可能改善T细胞免疫治疗

　　免疫系统监视我们的身体，寻找不属于我们的东西，如细菌和病毒。虽然癌细胞是不正常的细胞，经历不受控制的细胞生长，但它们善于逃避免疫系统的检测。T细胞免疫疗法使用人体自身的T细胞，但对其进行重新编程，使其针对癌细胞。目前认为三个不同的信号通路对调节T细胞功能至关重要：细胞因子白介素15（interleukin-15，IL-15)促进产生中央记忆型T细胞(memory-like T cell，Tcm)，能够杀死多余的细胞；转化生长因子β(transforming growth factor beta，TGF-β)将T细胞分化成T调节细胞亚群；过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPARγ)调节脂质代谢，为T细胞提供能量。然而，这些途径决定T细胞功能的机制尚不清楚。

图片来源：Cell Reports

　　南卡罗莱纳医科大学(Medical University of South Carolina，MUSC)的两个合作研究小组在癌症生物学和癌症免疫学的背景下研究脂质信号，他们最近发表的研究成果表明，这三个看似不相干的途径是相互关联的。两组科学家合作研究了鞘氨醇激酶1 (sphingosine kinase 1，SphK1)产生的脂质1-磷酸鞘氨醇(sphingosine-1-phosphate，S1P)在调节T细胞分化中的作用。他们的研究结果于近日发表在《Cell Reports》上。研究结果显示，T细胞中SphK1的缺失以及由此导致的S1P水平下降，促进了Tcm表型的维持，并抑制了它们向Treg分化。最终，这个信号通路改善了T细胞介导的免疫治疗的疗效。

　　"关于SphK1在肿瘤中的作用，我们已经知道了很多信息，但是关于SphK1如何调控T细胞功能，我们知之甚少，"副教授Shikhar Mehrotra博士说，他是霍林斯癌症中心(HCC)研究员、该研究联合通讯作者、MUSC细胞治疗单位的副主任。

　　为了评估SphK1对T细胞的影响，研究人员通过基因和化学药物抑制SphK1的功能。他们发现，抑制SphK1，从而降低S1P水平，导致Tcm表型，减少肿瘤大小和降低临床前癌症模型的死亡率。

　　"当我们抑制由SphK1产生的S1P时，我们可以使这些T细胞更活跃地杀死肿瘤，"Besim Ogretmen博士说。"我认为这是第一次发现体内的脂质信号可以在调节T细胞对抗癌细胞的功能中发挥重要作用。"

　　接下来他们研究了SphK1如何影响T细胞表型的机制。S1P水平的缺失增加了一种转录因子的活性，这种转录因子可以激活与记忆表型相关的基因。此外，S1P缺失降低了PPARγ的活性，产生了两个后果：PPARγ活性降低阻止T细胞分化成Treg亚群；PPARγ活性降低导致用于产生能量的脂质利用率的增加。总的来说，S1P缺失的多重影响导致了Tcm表型T细胞的形成。

　　"这是一种上游分子，以许多不同的方式调节T细胞，"Mehrotra说。

　　这些分子细节解释了之前已知的T细胞调节的不同影响。IL-15通过抑制SphK1和S1P导致Tcm表型；相反，TGF-β推动细胞激活SphK1 Treg表型。此外，这些不同的通路相互影响，错综复杂地控制T细胞的命运。

　　Mehrotra说："一切都必须保持平衡，直到感染增加了免疫反应过度活跃时的信号。然后Tregs需要耐受我们的免疫系统，并防止自身免疫。然而，为了对抗癌细胞，我们需要打破这种耐受性，因为我们需要T细胞变得异常活跃。"

　　常见的癌症治疗通常以化疗为中心，化疗不仅能杀死癌细胞，还能杀死免疫细胞。以SphK1为靶点可以使免疫细胞粘附在周围，瞄准并杀死癌细胞。此外，Mehrotra和Ogretmen已经证明，在临床前模型中，使用一种名为PD1的药物与抑制SphK1的化合物混合使用，可以提高治疗效果。

　　"体内的癌细胞和免疫细胞之间有很多交流，"Ogretmen说。"我们还没有真正理解这种交流，也不知道癌细胞是否向T细胞发出信号，增加它们的S1P水平，使它们变得更不活跃。"

　　有趣的是，癌细胞中的S1P水平很高，这使得它们能够更好地存活。这也可能影响T细胞靶向癌细胞的能力。这项新研究表明，S1P的缺失可能有两种作用，一种是抑制癌细胞存活，另一种是促进T细胞活性。

　　"这为进一步的研究开辟了许多有趣的领域，"Mehrotra说。"现在我们知道，仅仅通过调节S1P的内在水平，就可以产生不同表型的T细胞。"

　　"关键是理解这种途径如何调控T细胞功能和分化的机制，"Ogretmen补充说。

　　这项工作为通过抑制S1P的积累来校准T细胞免疫治疗癌症铺平了道路。未来的工作将致力于在几个临床前癌症模型中验证这一途径。虽然不同的模型系统之间的作用机制不应该发生变化，但这是将该疗法引入临床的重要下一步。此外，Mehrotra和Ogretmen认为这一途径有可能调节自身免疫性疾病，如多发性硬化症、狼疮和结肠炎。