诺贝尔奖得主制造出能在体内存活更长时间的调节性T细胞

诺贝尔生理学或医学奖委员会在选择今年的获奖者时考虑的是治疗方法。该奖项由3位研究人员共同获得，以表彰他们对调节性T细胞（简称Tregs）的发现。这种细胞能够阻止机体自身器官受到意外的免疫攻击。如果科学家能制造出大量Tregs，并让它们能在体内长期存在并持续发挥作用，那么Tregs可能会成为治疗自身免疫性疾病的有效疗法。

现在，新晋诺贝尔奖得主之一、日本大阪大学的免疫学家Shimon Sakaguchi用一种新方法解决了这些挑战，制造出数量丰富、持久存在的Tregs。在10月22日发表于《科学-转化医学》的两篇论文中的第一篇里，他和同事描述了其实验室生成的细胞如何有效抑制小鼠的免疫反应。在第二篇论文中，他和其他研究人员制造Tregs来治疗小鼠的一种特定自身免疫性皮肤疾病，并且为了给临床试验铺平道路，他们使用类似方法从患有这种痛苦疾病的人的血液中制造人类Tregs。

“我们一直在思考如何最好地释放这些调节性T细胞的潜力。”美国加州大学旧金山分校的免疫学家唐启智（音）说，“我认为这些将是非常重要的研究，有助于推动该领域向前发展。”

传统的T细胞带有受体，能够识别特定蛋白质（称为抗原），这些抗原通常存在于微生物或其他入侵者身上，并会引发免疫攻击。相比之下，Tregs是和平维护者。它们能识别包括人体自身蛋白质在内的抗原，并阻止免疫细胞攻击带有这些标记的组织。

科学家已经尝试了各种方法来利用天然Tregs的力量来抑制过度的免疫反应，并防止自身免疫性疾病的“友军误伤”。目前正在临床试验的一种方法是从人体血液中获取细胞，在培养皿中增殖，然后将它们放回患者体内。最近，科学家还在这些细胞中植入了称为CAR的人工受体，以靶向特定的疾病相关抗原。但唐启智指出，天然Tregs在血液中是稀缺的，并且在实验室中不能很好地生长，“这是该领域真正的瓶颈”。

Sakaguchi走了一条不同的路线：从传统的T细胞中产生Tregs，包括那些导致自身免疫性疾病的T细胞。在血液中，这些细胞比Tregs更常见，也更容易在培养皿中生长。

早期，他的团队和其他团队使用药物和天然存在的信号分子来让正常T细胞开启一个名为Foxp3的关键Tregs相关基因。由此产生的诱导性Tregs（iTregs），抑制自身免疫活性，但这只是短暂的。“一些人在几天内就会失去Foxp3的表达。”第二篇论文的合著者、日本庆应义塾大学的皮肤科医生Masayuki Amagai说。

现在，Sakaguchi和同事找到一种方法来帮助重编程细胞持久存在。他们在论文中描述了这种复杂的、包含信号分子和其他化合物的新配方。该配方不仅增加了Foxp3的表达，还诱导了表观遗传变化，即对DNA及周围分子结构的修饰，旨在使Tregs特性维持更长时间。

为测试这种iTregs的效果，研究人员将其注射到易患肠道炎症的基因工程小鼠体内，结果小鼠获得了对炎症的持久保护。即使在6周后，当使用早期方案生成的iTregs早已停止工作时，Sakaguchi团队制造的大部分细胞仍然在表达Foxp3。类似的注射为预先设定好会患上移植物抗宿主病的小鼠提供了数周的保护。移植物抗宿主病是一种类似自身免疫的疾病，即移植的干细胞攻击宿主自身组织。

在第二篇论文中，Sakaguchi、Amagai和同事测试了他们的iTregs是否能实现更集中的免疫抑制。寻常型天疱疮（PV）是一种罕见且可能致命的自身免疫性疾病，当身体攻击皮肤表皮层中一种名为Dsg3的蛋白质时，就会发生这种疾病，导致严重的水疱。该团队从经过基因工程改造、能够产生靶向Dsg3的T细胞的小鼠身上采集组织，将这些细胞转化为iTregs，并将其注射到患有PV样疾病的小鼠体内，结果成功抑制了皮肤炎症。而由不具有Dsg3特异性的正常小鼠细胞制成的iTregs，注射效果较差。

研究人员还从PV患者血液中的细胞创建了iTregs。Amagai表示，他们现在正致力于调整方法，以便进行在人体中测试细胞安全性的临床试验。

研究人员认为，即使致病抗原未知，他们的策略也可能有效。他们认为，患有自身免疫性疾病的个体体内已经存在大量识别疾病相关抗原的T细胞，因此，从他们身上产生的大多数iTregs也将具有相同的抗原特异性。尽管如此，美国芝加哥大学的免疫学家Peter Savage认为，临床医生可能仍然需要一种方法来选择性地增加疾病特异性iTregs的比例。

相关论文信息：https://doi.org/10.1126/scitranslmed.adr6049