新证据:免疫疗法应依据肿瘤基因特征

美国著名的克利夫兰诊所（Cleveland Clinic）的一项新研究表明，致病性聚合酶epsilon和delta (POLE/POLD1)的基因突变可改善对一种强大的免疫治疗方法——免疫检查点阻断疗法——的响应，文章发表在《自然-遗传学》(Nature Genetics)上。这一发现的亮点之一在于，它支持了一种越来越受重视的新观点：在癌症治疗决策时，判断某些类型的药物的是否会有效应该根据肿瘤的基因构成，而不是肿瘤的类型或起源来进行治疗决策。这对目前首先根据肿瘤类型或者肿瘤起源来决策治疗方案的常规做法提供了新的思路。

POLE/POLD1是DNA修复基因，控制基因组的“保真度”。在所有癌症类型的肿瘤中，近4%的肿瘤案例中POLE/POLD1基因都发生了改变。带有致病性POLE/POLD1突变的肿瘤具有高水平的免疫细胞浸润，但并非所有的POLE/POLD1突变都具有致病性(易患某种疾病)或具有导致对免疫治疗的敏感性的功能。在此之前，区分这些致病性突变和非功能性突变是具有挑战性的，尚不清楚这些突变会如何影响患者对抗肿瘤免疫治疗的反应。

在克利夫兰诊所研究团队开展的临床前模型中，携带POLE/POLD1突变标记的肿瘤小鼠模型接受检查点阻断疗法(ICB)的反应明显比野生型或POLE/POLD1标记阴性的肿瘤小鼠对照反应更好。结果表明引入已确定的POLE/POLD1致病突变的肿瘤生长能够被免疫检查点阻断疗法显著抑制，而免疫检查点阻断治疗对非POLE/POLD1突变肿瘤的生长几乎没有影响。

进一步分析表明，其机制与致病性POLE/POLD1突变肿瘤中免疫原性突变数量和质量的提高以及免疫微环境的改善有关。引人关注的是，引起POLE/POLD1功能相关的突变导致了T细胞受体(TCR)接触残基的疏水性增加，可能促进T细胞识别。POLE/POLD1突变的功能格局决定了免疫治疗的疗效。

为了确定是否可以在患者中观察到类似的现象，克利夫兰诊所研究团队进一步对POLE/POLD1突变肿瘤的突变特征生成了统计学习模型。这些特征可以识别功能性POLE/POLD1突变的DNA指纹。建模表明具有较高的准确性来区分具有致病性POLE/POLD1突变的肿瘤和具有功能性突变的肿瘤。研究人员进一步发现，他们的模型在识别具有致病性POLE/POLD1突变的患者方面优于其他传统方法，它能够识别使肿瘤对免疫治疗敏感的突变，辅助判断哪些患者更有可能从免疫治疗中获益。

“到目前为止，这是对癌症患者中POLE/POLD1基因突变最全面的分析，”Timothy Chan医学博士说，他是克利夫兰诊所免疫治疗和精确免疫肿瘤中心的主席。“我们这里的研究表明，具有POLE/POLD1突变的患者应该以免疫检查点阻断治疗作为首选治疗，而且无论癌症类型或癌症在体内的起始位置，POLE/POLD1突变都是免疫治疗的潜在指标。”

“这项研究对癌症免疫治疗的短期影响是，我们证明了具有功能性POLE/POLD1突变的肿瘤对免疫治疗很敏感，”克利夫兰诊所的博士后研究员、该研究的主要作者Xiaoxiao Ma博士说。“长期的影响是，我们证明了利用基因组特征(如突变特征)来确定免疫检查点治疗的主要指征是可能的。”