昆明植物所完成傣药灯台叶5类新药临床前研究

灯台叶药材与胶囊

　　傣药灯台叶“可清热化痰止咳，用于痰热阻肺所致的咳嗽，咯痰，及慢性支气管炎，百日咳见上述证候者”。被收载于《云南省药品标准》（1974版）、《中国药典》（1977版）。目前，国内生产和销售的灯台叶制剂存在临床服用量大、效果不够理想等问题。在云南省自然科学基金重点项目、重点新产品开发计划、中国科学院西部新药行动计划、科技部支撑等项目支持下，中国科学院昆明植物研究所、云南省药物研究所历经5年，完成了灯台叶5类新药临床前研究全部工作，通过了云南省食品药品监督管理局现场考核，获国家食品药品监督管理局正式受理（受理号：CXZL1000007滇，CXZL1000008滇）。

　　项目全面研究了灯台树各部位的化学成分，分离鉴定了85个化合物，其中有3个新颖骨架生物碱，分别被2007，2008年Natural Products Reports列为热点化合物“Hot off Press”。经过多次的药理活性筛选试验，发现单萜吲哚生物碱为灯台叶中止咳、平喘、祛痰、抗炎、镇痛的主要有效部位，鸭脚树叶碱（Picrinine）为其中主要有效物质。主要药效学实验表明灯台叶碱对甲型流感病毒鼠肺适应株（FM1，H1N1）在体内、体外有明显抑制作用，能明显降低H1N1接种试验小鼠的死亡率和肺病变程度，使其生存周期明显延长，其抑制流感病毒的最小有效剂量为12.5mg/kg。

　　初步药理作用机制研究表明：灯台叶碱及Picrinine能明显抑制醋酸所致小鼠的扭体性疼痛和甲醛的Ⅱ相疼痛反应，而对热板致痛和甲醛的I相疼痛无明显抑制作用，说明其镇痛机制与中枢无关，与抑制外周的炎性介质有关；灯台叶碱及Picrinine对小鼠肾上腺指数及维生素C含量无明显影响，对角叉菜胶足肿胀和气囊炎症灌洗液中的PGE2有明显抑制作用，能减少NO和MDA的生成、增加SOD的活力，提示抗炎作用与垂体-肾上腺素轴的调节无关，与抑制炎性递质COX，5-LOX的释放有关。灯台叶碱及Picrinine，对氯化钾、乙酰胆碱、组织胺诱发的离体气管平滑肌收缩均有明显抑制作用提示其平喘作用可能与抑制平滑肌细胞的外钙内流、内钙释放及蛋白激酶C(PKC)信号传导系统有关。灯台叶碱及Picrinine对电刺激猫喉上神经咳嗽阈值的提高有作用趋势而无统计学差异，提示镇咳以外周为主，兼有较弱的中枢性。

　　安全性评价表明，灯台叶碱小鼠灌胃急性毒性LD50相当于临床拟用剂量的2740倍，最大耐受量相当于临床拟用剂量的1100倍；灯台叶碱以相当于临床拟用量的2000倍剂量经口给药Beagle犬1次，无动物死亡。一般药理学实验结果未见灯台叶碱对实验动物神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响。长期毒性试验结果表明连续经口给予Beagle 犬和大鼠灯台叶碱13 周，停药恢复4 周，各指标检查均无异常。提示临床拟用剂量的60 倍以下为安全剂量范围。

　　灯台叶新药临床前研究在Organic Letters等SCI刊物发表论文7篇，国内核心刊物论文4篇，申请ZL3项，已授权1项。