星形胶质细胞衍生的ATP为ASD的潜在分子参与者

　　自闭症谱系障碍（ASD）是一种常见的神经发育障碍。ASD 的潜在机制尚不清楚。在 ASD 患者和动物模型中注意到星形胶质细胞的改变。然而，星形胶质细胞功能障碍是小鼠 ASD 样表型的因果关系还是结果尚不清楚。2 型肌醇 1,4,5-三磷酸 6 受体 (IP3R2) 介导的 Ca2+ 从细胞内 Ca2+ 储存中释放导致星形胶质细胞的活化， IP3R2 基因的突变与 ASD 相关。

　　2021年5月31日，南方医科大学高天明及杨建明共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“Impaired calcium signaling in astrocytes modulates autism spectrum disorder-like behaviors in mice”的研究论文，该研究展示了 IP3R2 突变小鼠和星形胶质细胞特异性 IP3R2 条件敲除小鼠都表现出类似 ASD 的行为，例如非典型社交互动和重复行为。此外，该研究表明星形胶质细胞衍生的 ATP 通过前额叶皮层中的 P2X2 受体和可能通过 GABA 能突触传递调节 ASD 样行为。 这些发现将星形胶质细胞衍生的 ATP 确定为 ASD 病理生理学中的潜在分子参与者。

　　根据世界卫生组织的数据，自闭症谱系障碍 (ASD) 是一种发育性精神障碍，其特征是社交互动和沟通受损，以及兴趣或活动受限，它在全球 儿童中的发病率是1/160 ；然而，ASD 的潜在机制在很大程度上仍然未知。神经元在 ASD 发病机制中的作用一直是大量研究的焦点。然而，也表明星形胶质细胞在 ASD 中发挥重要作用。

　　值得注意的是，据报道，在受 ASD 影响的供体的死后脑组织中，星形胶质细胞标志物的表达发生改变，例如胶质纤维酸性蛋白 (GFAP)、S100β、水通道蛋白、连接蛋白和兴奋性氨基酸转运蛋白，在自闭症动物模型中也报道了类似的发现。使用来自 ASD 患者的诱导多能干细胞，最近的研究进一步证明，人类诱导多能干细胞衍生的星形胶质细胞会损害神经元发育；相比之下，对照衍生的星形胶质细胞可以挽救 ASD 神经元共培养物的形态和突触缺陷。这些发现表明星形胶质细胞可能参与了 ASD 的病理过程。然而，尚不清楚星形胶质细胞功能障碍是小鼠 ASD 样表型的原因还是结果。

　　星形胶质细胞作为中枢神经系统中最丰富的神经胶质细胞，在早期发育和成年期有助于许多关键的大脑功能，例如神经发生、突触发育、突触传递和可塑性 ，并调节生理和病理条件下的行为 。星形胶质细胞激活表现为主要由 2 型肌醇 1,4,5-三磷酸受体 (IP3R2)介导的细胞质钙信号增加。然而，由 IP3R2 缺陷引起的星形胶质细胞功能障碍是否有助于 ASD 的病理生理学尚不清楚。

　　在这项研究中，通过利用 IP3R2 null 和 Aldh1l1::CreER – IP3R2 使星形胶质细胞 IP3R2 介导的信号传导受损的动物，证明星形胶质细胞来源的 ATP 参与了小鼠 ASD 样行为的调节。