更新教科书：Cell揭示端粒酶内在工作机制

　　“我们现在不仅看到了时钟的表面，而且也看到了内部机械运作，”UCLA化学和生物化学教授Juli Feigon说。“我们不断放大端粒酶以观察越来越多细节。如今，我们终于有能力开始推断这种酶如何发挥作用了。”

Juli Feigon

　　文章报道了迄今所见的最高水平端粒酶催化核心结构，下图首次展示了在生成DNA链过程中研究人员捕获的端粒酶。主要研究手段是冷冻电子显微术（cryo-electron microscopy），再利用计算机模型解析数据。研究小组成员在生物化学、分子生物学、计算生物学和生物物理学等领域各有专长。

　　“这是我们创建的第一个端粒酶框架，”文章一作、Feigon实验室的博后学者Lukas Susac说。“过去，我们知道端粒酶突变会使人患病，但我们除了知道患者的端粒酶不起作用以外，并不知道出了什么差错。但是，为了治疗疾病，我们必须知道究竟发生了什么。”

　　端粒酶的主要作用是维持端粒DNA（人类染色体末端结构）。当端粒酶不活跃时，细胞每次分裂，端粒都会缩短。最终，在端粒变得很短时，细胞停止分裂或死亡。

　　端粒酶异常活跃的细胞会不断重建自身保护性染色体帽子，随着时间推移，这些不会死亡的细胞也是有害的，因为DNA错误的不断积累也将破坏细胞。端粒酶在癌细胞中尤其活跃，它能促进癌症生长和扩散。

　　Feigon实验室使用单细胞生物“嗜热四膜虫（Tetrahymena thermophila）”，作为研究对象。这种生物因端粒酶和端粒首次发现于其体内而闻名，端粒酶的催化核心在所有生物体（包括人类）内都是相似的。

　　端粒酶含有一个专门的“逆转录酶”，该蛋白主要有四个区域和几个子区域。在这项研究中，科学家们揭示了一个从未被研究过的大子区域“TRAP”。典型的蛋白质生产一般是从DNA到RNA，但是，逆转录酶却能使用RNA制造DNA，一个著名的例子是HIV逆转录酶，这也是许多药物的靶标之一。

　　虽然其他逆转录酶可以复制任意RNA序列用于制造许多DNA，但是，端粒酶的逆转录酶只复制特定的六核甘酸RNA，重复多次以形成长链DNA（核苷酸是DNA和RNA的组成部分），每次细胞分裂，TRAP在染色体末端添加小片段DNA以防止它们变短。

　　这篇文章首次报道了TRAP的结构、形状和意义，以及与其相互作用的区域。

　　“科学的乐趣在于，你是世界上第一个看到某个重要事物的人’，”美国国家科学院院士Feigon说。“我还记得当年我们看到这个重要结构，并且，是唯一鉴证它的团队时，真是太激动人心了。”

　　早在2015年，他们就曾报道过一个名为“TEN”的主要区域。如今他们已经构建出了“TEN”和“TRAP”两个区域，以及二者之间和它们与端粒酶RNA的互作方式。

　　这一次，研究人员首次在DNA制造过程中观察端粒酶，当催化核心（包括逆转录酶和RNA）添加一个核苷酸以延长DNA链时，研究人员立即对端粒酶进行捕获。

　　“端粒酶是一种非常独特的酶，许多疾病与其有关。精密度很重要，如果你简单地用锤子敲击端粒酶，可能会直接损坏或增强端粒酶的功能。研究组分之间的工作机制，才可能导致点对点的靶向治疗。现在我们已经有了一些目标。”