曹雪涛院士PNAS连发免疫学新成果

　　来自第二军医大学的研究人员在新研究中证实，锌指蛋白ZBTB20通过抑制IκBα基因转录，促进了Toll样受体(Toll-like receptor ,TLR)触发的先天免疫反应。这一研究发现发表在6月17日的《美国科学院院刊》(PNAS)上。

　　文章的通讯作者是现任职第二军医大学和浙江大学医学院的曹雪涛(Xuetao Cao)院士，曹雪涛院士是我国著名的免疫学家，主要从事肿瘤免疫治疗和分子免疫学方面的研究，曾在树突状细胞的免疫学和肿瘤的免疫与基因治疗研究方面获得重要成果，以通讯作者的身份在Nature Immunology、Immunity、Blood、J Immunol等国内外知名杂志发表论文上百篇。

　　TLRs作为一种重要的模式识别受体，能够识别病源微生物的结构组分和代谢产物，构成机体免疫第一道防线。TLRs信号转导对天然免疫及获得性免疫均具有重要的调节作用，揭示TLR信号转导机制对于阐明机体免疫反应产生的机理、寻找免疫调节治疗的新途径具有重要意义。一直以来科学家们对TLR触发天然免疫应答反应的分子机制了解得并不是很清楚。

　　BTB/POZ-ZF(broad complex,tramtrack,and bric a brac;poxvirus and zinc finger-zinc finger)结构域家族是一类转录因子,其N末端含共同的保守结构域(BTB/POZ)，能介导蛋白质间自联作用，C端则含各种不同的锌指结构域(以 C2H2锌指为多)，能介导与DNA的相互作用。包括BCL-6(B cell lymphoma 6)、PLZF(promyelocytic leukemia zinc finger)等在内的该家族成员参与多种细胞功能,如转录调节、细胞增殖、凋亡等,在DNA损伤反应、肿瘤形成及发育过程中起重要作用。然而，目前，只有少数几个BTB/POZ蛋白被证实在先天免疫反应中发挥功能。

　　ZBTB20(Zinc finger and BTB domain-containing 20)是BTB/POZ家族的一员，以往的研究证实它在神经发生中起作用，并能抑制肝脏中的α-fetoprotein基因转录。然而，目前对于 ZBTB20的免疫功能仍然不是很清楚。

　　在这篇文章中，研究人员证实骨髓细胞特异性ZBTB20基因敲除小鼠，能够抵抗内毒素性休克和大肠杆菌引起的败血症。由于ZBTB20缺失引起 IκBα丰度增高，NF-κB活性受损，导致了巨噬细胞中TLR触发生成的促炎细胞因子和I型IFN减少。此外，通过ChIP和新一代高通量DNA测序检测，研究人员证实在TLR激活后，ZBTB20特异性地结合到了IκBα基因启动子上(+1~+60的区域)。ZBTB20能够抑制IκBα基因转录，控制IκBα蛋白质表达，从而促进NF-κB激活。

　　这些研究结果表明，转录抑制因子ZBTB20选择性抑制IκBα基因转录，是促进TLR信号充分激活以及TLR触发的先天免疫反应的必要条件。

　　不久前，曹雪涛课题组还在PNAS期刊上发表了另一项重要的研究发现，证实了Rhbdd3蛋白是TLR3触发的自然杀伤(NK)细胞活化的一种重要的负向调控因子，并揭示了其分子作用机制。这一发现不但有助于深入了解NK细胞如何受到严格调节以维持生理条件下的免疫稳态，而且为NK细胞过度活化引发的相关疾病的控制提供了潜在的药物靶点。