最新报告：CART疗法“如何成药”？附全球CART临床试验靶点

　　6月16日-17日，首届新药创始人俱乐部年会在苏州隆重举行。会上，解放军总医院免疫学研究室/生物治疗病区王瑶副教授（代替韩为东教授）发表了题为“免疫细胞‘成药’探讨”的演讲，回顾了CAR-T的发展历史，汇总了目前的研究现状，探讨了在实体瘤治疗中的限制性和解决方案，以及产业化将面临的挑战。

　　CAR-T“艰辛”发展与“骤然”突破

　　过继免疫细胞治疗（Adoptive Cell Transfer，ACT）是指向肿瘤患者体内输入具有抗肿瘤活性的免疫细胞，直接杀伤肿瘤，从而达到治疗肿瘤的目的。自2012年CAR-T在NEJM上发表以来，这一疗法引起了整个世界的轰动。事实上，CAR-T这一概念早在1993年就被以色列科学家Zelig Eshhar提出，遗憾的是，由于当时使用的是一代CAR，缺乏共刺激分子和激活机制，且选择的病例是实体瘤，因此临床效果并不突出。

　　此后，很长一段时间内，再没有相关的报道。直到2011年，美国宾夕法尼亚大学Carl H. June教授团队针对CD19的CAR-T疗法在1例CLL患者治疗中获得突破；更重要的是，2012年CAR-T治疗ALL患者（现在的“明星小女孩”Emily）再次取得突破，达到完全缓解。随后，这一疗法再次受到全球瞩目，回到世界舞台。

　　全球正在进行的CAR-T临床试验有173项

　　CAR-T实际上是一个简单的结构，是将抗体技术与细胞技术的完美融合，不但能够杀伤肿瘤，还能够进行扩增，同时能够在体内长期存活，形成记忆，具有长效性。这一技术几乎弥补了所有ACT的不足，使肿瘤有可能达到真正意义上的治愈。2013年，CAR-T和PD-1被《科学》杂志评为全球十大突破之首，也推动了美国国内多个I/II临床试验。

　　据介绍，截止报告日（6月17日）前一天，全球正在进行的CAR-T临床试验有173项。中国仅次于美国，开展的CAR-T临床试验数量位居全球第二，共计30项，涉及24个靶点。

　　解放军总医院免疫学研究室自2012年开始注册CAR-T临床试验研究，是亚洲首个开展CAR-T临床研究的机构。截止报告期，已完成147例I/II临床试验，涉及5个血液学肿瘤的靶点以及4个实体瘤靶点。

　　CAR-T治疗实体瘤的瓶颈

　　近几年，包括辉瑞、安进、新基、诺华在内的各大制药巨头纷纷进入CAR-T领域，这主要是基于CAR-T在治疗血液恶性肿瘤中展现出了突出的效果。但不可忽视的是，CAR-T在治疗实体瘤方面存在很大的挑战。

　　NCI的Steven Rosenberg博士曾说：“I don’t think that CARs are going to have much value beyond the hematologic malignancies with very few exceptions.” 报告称，要想真正克服这一瓶颈，可从靶点、到达肿瘤部位的途径、持久性、有效性以及安全性等方面作为突破口。

　　CAR-T究竟能否成药？

　　目前，新型辅助CAR-T疗法已经不是一种单一的治疗，而是可以联合放疗 、免疫检查点阻断疗法等技术，这些都有望形成新的突破。但是，CAR-T究竟能否真正成药呢？ 这其实需要考虑多方面的因素，如细胞“均一化”问题要不要解决，比如建立细胞库、设计通用CAR-T；化学药物与细胞药物的监管审核标准要不要区分等。

　　上图中的漫画形象的诠释了CAR在实验室中和临床上的区别。相比在实验室中设计和研究的各种复杂的概念CAR，真正能够产业化的CAR-T细胞必定是一个简单、安全、有效的设计。当然，真正实现这一点还有很多问题需要解决。

　　据介绍，从CAR-T细胞的制备到回输到患者体内需要2周左右的时间，这其中涉及很多的步骤，容易形成差异和不确定性。目前，CAR-T疗法更多的还是集中在基础研究和I/II临床试验研究。需要强调的是，目前国家的政策是要求“自体免疫细胞治疗技术按照临床研究的相关规定执行”。