有望攻克慢性乙肝？RNAi疗法显著降低乙肝表面抗原

　　日前，Arrowead Pharmaceuticals公司在欧洲肝脏研究学会（European Association for the Study of the Liver，EASL）2018年国际肝脏大会（The International Liver Congress 2018）上发布了该公司治疗乙型肝炎病毒（HBV）感染的RNAi疗法ARC-520的临床试验结果。数据表明，ARC-520与治疗乙肝的标准疗法相结合，可以显著降低并且长期抑制患者的乙肝表面抗原水平（HBsAg）。

　　慢性乙肝病毒感染是世界上最常见的严重肝脏感染，在世界范围内有4亿名患者。虽然很多慢性乙肝患者没有明显症状，但是他们仍然会生成高水平的病毒DNA和抗原。长期持续的抗原表达会导致炎症和细胞坏死，从而引发肝硬化和肝癌。乙肝是80%原发性肝癌的原因。

　　目前对慢性乙肝的标准疗法为口服核苷酸/核苷类似物（nucleotide/nucleoside analogs，NUCs）或干扰素注射。NUCs虽然耐受性很好，但是患者如果停止服药，病毒复制会迅速再度升高，这意味着他们需要一生都服用药物。开发出能够在一次治疗后长期抑制病毒复制的创新疗法是患者和研究人员的共同期望和目标。

　　Arrowhead公司开发的ARC-520疗法是一种利用RNAi技术治疗慢性乙肝的创新疗法。ARC-520能够靶向HBV在肝细胞中形成的共价闭合环状DNA（covalently closed circular DNA，cccDNA）产生的mRNA，从而降解病毒mRNA，减少病毒复制的可能。

RNAi是指一种天然的细胞机制，称为RNAi的短寡核苷酸分子触发沉默基因表达并调节蛋白质的产生。（图片来源：Arrowead Pharmaceuticals官方网站）

　　这次公布的数据来自名为Heparc-2001的多剂量延伸临床试验。在这项研究中，8名慢性乙肝患者（5名HBeAg阴性，3名HBeAg阳性）在每日接受标准疗法entecavir（ETV）的同时，每隔4周接受剂量为4毫克/公斤体重的ARC-520注射。有的患者最多接受了9次ARC-520治疗。患者在接受最后一次ARC-520治疗之后继续使用ETV。研究人员定期检查他们体内乙肝病毒DNA、RNA和抗原水平。在ARC-520治疗停止后，这些参数被追踪检查了12个月。

　　试验结果表明：

　　1）ARC-520疗法在一名HBeAg阴性患者中完全清除了血液中的HBsAg

　　2）一次ARC-520治疗与ETV结合能够将降低HBsAg的效果维持44周

　　3）多次ARC-520治疗能够进一步降低HBsAg水平，最多能够将HBsAg水平降低5.3log10

　　4）ARC-520疗法在2名HBeAg阳性和2名HBeAg阴性患者身上激发持续的宿主免疫反应，这同时造成患者ALT水平轻度升高

　　ARC-520疗法在患者中引发的副作用都属于轻度副作用，最常见的副作用为低烧和轻度类似流感的症状。

　　治愈慢性乙肝的关键在于引发持续的宿主反应，而这项试验的结果表明，ARC-520疗法在治疗终止之后仍然可以维持对HBV的疗效，这意味着基于RNAi技术的ARC-520疗法能够激发持续性的利于控制HBV的宿主反应。

　　ARC-520疗法是Arrowhead公司的上一代抗乙肝病毒疗法。目前，该公司治疗慢性乙肝的最新疗法ARO-HBV正在临床1/2期试验中接受检验。ARO-HBV使用该公司独创的靶向RNAi分子技术（Targeted RNAi Molecule，TRiM），而且它能够靶向HBV在肝脏细胞中表达的所有类型的mRNA。有理由相信，ARO-HBV在临床试验中将会有比ARC-520更出色的表现。