服了！一种新药打尽所有癌症相关DNA、RNA和蛋白质

　　今年癌症研究成果格外引人注目，各领域英雄大显神通，早前几个月我们刚报道过：Benjamin F. Cravatt蛋白质组学研究组与辉瑞公司历时多年研制而成的肺癌小分子抑制剂；Marcus Peter课题组发现的人体天然存在的广谱癌症杀手siRNAs；欧竞雄肝癌研究课题组报道的能绕开肿瘤耐药的自噬途径；Uri Nir团队人工合成了一种名为E260的化合物能彻底切断肿瘤生机；卢冠达合成生物课题组开发了可自动检测癌症信号触发机体免疫系统的基因电路；各种大规模癌症基因组研究新闻也频频出镜震撼人心。

　　这些研究都是按住癌细胞死穴、旨在治愈癌症的重量级研究成果。

　　今天著名学术期刊《Nature Biomedical Engineering》又发文报道，一种全新的治疗策略几乎横扫所有类型癌细胞。

　　Vadim Backman

　　西北大学工程学院的生物医学工程教授Vadim Backman剑走偏锋，意外发现通过控制细胞染色质结构，决定哪些基因表达或被抑制，能防止癌症发展出耐药性。这是一种釜底抽薪的策略，如果癌细胞不能进化抵抗化疗，在药物的进攻下它们很快就会死亡。

　　染色质对癌症有什么用？

　　这要从癌症显著特征之一“无限生存”能力说起。在免疫系统、化疗、免疫疗法、辐射等猛烈的治疗火力攻击下，癌症可能都不会退缩，只会暂时地缩小侵略地盘或延缓侵袭计划，却很少真正地消失。

　　Backman教授说：“这么艰难的环境，癌细胞是怎么生存下来的？仔细想一下，是不是所有癌症都拥有着惊人的应变能力，进化和适应是它们每日每夜面对危险时所使用的唯一武器。”

　　Backman的目标不在于发现新药或治疗方法，而是致力于夺取癌症赖以躲避攻击的关键武器——通过调节染色质阻止癌症的适应性行为。

　　“如果把遗传基因比作硬件的话，染色质就是软件，”Backman说。“癌症这种复杂疾病并不依赖于某个单基因的行为，相反，它们取决于成千上万个基因之间精细而复杂的相互作用。因此，靶向染色质，我们就能以全局模式调节基因表达。”

　　Backman团队发现癌细胞染色质的堆积密度能产生可预测的基因表达变化，包装压缩越不均匀的癌细胞越有可能在化疗下存活，包装压缩约均匀、越保守的细胞死亡的可能性越大。结果就是，只看染色质结构，就能预测细胞能否生存下来。

　　去年，Backman实验室开发了一种叫分波光谱（Partial Wave Spectroscopic，PWS）显微镜的成像技术，可在20-200nm分辨率尺度实时研究活细胞染色质，让癌细胞形成时染色质的转变无处遁形。分子动力学模拟专家Igal Szleifer还为它建立了一个染色质对不同刺激反应的模型。

　　Igal Szleifer

　　基因组表达的鸿篇巨制

　　自从人类基因组被解码后，涌现出许多针对某些基因的靶向药物，目的是敲除或打开这些基因。“我们人类大约有2万个基因，计算一只细胞具备的基因组表达状态绝对是个天文数字，”Backman说。

　　基因和其状态的可能排列组合数目惊人，改变一个基因不会给你带来癌症，也不可能治愈癌症，以至于单纯阻止一个基因的策略很难完全治愈癌症这般复杂疾病。宏基因组学（macrogenomics）也许能解决这个问题。

　　染色质重置

　　正如前文所说，DNA是硬件，染色质是软件。通过改写软件，就能重启硬件。关键是如何重写染色质？Backman团队发现可以通过改变细胞核内电解质（electrolytes）控制染色质。

　　他们筛选了多种现成药物化合物，最终确定了两种药物塞来昔布（Celecoxib）和地高辛（Digoxin），它们是经FDA批准的用于治疗关节炎和心脏病的免疫制剂，都有改变染色质压缩密度的副作用。

　　结合了这两种化合物的新治疗策略被称作“染色质保护治疗（Chromatin Protection Therapeutics，CPT）”或CPT化合物。在PWS监测下，研究人员观察到CPT对7种不同类型的培养癌细胞都有惊人作用。

　　“只要2-3天，癌细胞将近全军覆没！虽然CPT不能直接杀死细胞，但它阻止了癌细胞的实时应变能力，僵住了的癌细胞只有死路一条。”

　　“基因的改变是永久性的，染色质的调制更像是软件，顾名思义，它可以逆转。你可以重编程一个神经元，也可以消除这种刺激让它回到初始状态。”

　　研究团队即将开展有关CPT疗法的动物模型试验。如果在体内染色质的结构也能被药物操纵，这项技术将拥有难以想象的前景，包括通过使正常细胞更具可塑性和适应性，治疗动脉粥样硬化、阿尔兹海默症，延长干细胞寿命或将正常细胞转化为干细胞。这很可能将改变医学未来。