朱冰：表观遗传学过去，现在，未来

　　由北京生命科学研究所朱冰研究组领衔完成的Science研究论文，揭示出染色质的紧密程度能调节组蛋白H3K27甲基化酶复合体PRC2的催化活性，从而影响基因转录，这有助于解析基因转录调控以及基因沉默的重要机制。为了更深入追踪这项研究的具体内容，生物通特联系了朱冰研究员，就几个方面请教了他。

　　目前常将所有组蛋白修饰称为“表观遗传(epigenetic)”，但某些组蛋白修饰，比如组蛋白H3上赖氨酸27(H3K27)的甲基化比其它修饰更具表观遗传特征，因为它能在细胞周期中被继承(epigenetic，表观遗传)，从而实现对早期事件的“细胞记忆”。

　　过去三年里发表的一系列文章――包括朱冰研究组此次发表的这篇文章――都揭示出了H3K27甲基化酶复合体PRC2(Polycomb repressive complex 2)的几种微妙的调节机制，比如这篇文章指出了PRC2在不同紧密程度染色质上的不同活性，表明PRC2能够感知基因的转录状态，并对此做出反应，从而正确建立H3K27甲基化的模式，而后者在X染色体失活和癌症发生中均有着重要作用。

　　染色质(chromatin)最早是1879年Flemming提出的用以描述核中染色后强烈着色的物质，其各种特征性质对于遗传物质的保存和传递具有重要的意义，比如染色质的紧密度，紧密度较低说明基因表达较为活跃，紧密度高则表明基因表达受到抑制。

　　这项最新研究指出，组蛋白甲基化酶PRC2的酶活性受其底物染色质的紧密状态的调节。PRC2在紧密的染色质底物上有很高的催化活性，但在松散的染色质底物上则催化活性很低。这一敏感性是由于PRC2受到相邻核小体上的组蛋白肽段的变构激活。

　　朱冰博士解释道：“染色质的紧密程度是基因转录活性状态的反映。活跃表达的基因松散，不表达的基因紧密。PRC2的任务是不干扰活跃表达的基因，但要在不表达的基因上进行H3K27的甲基化，这一修饰会进一步抑制基因的表达。我们发现，PRC2在活跃表达的基因上活性差，因为其染色质松散;但在不表达的基因上活性高，因为其染色质紧密。这就从机制上解释了PRC2实现其基本任务的分子原理。这一机制有点象马太效应。”

　　由于活跃转录的基因具有松散的染色质结构，而沉默状态的基因则具有紧密地染色质结构，因此此项研究提出了一个新的假说，即PRC2通过感知靶基因的转录状态来调节自己的活性，从而正确实现基因转录状态的维持。

　　除此之外，关于细胞分裂过程中维持转录沉默涉及的元素，生物通也请教了朱冰博士，他表示：

　　“基因沉默的正确维持对于细胞的谱系(lineage)维持非常重要。其中包括一系列的问题：

　　1，表观遗传学修饰是否通过极高精确度的方式在单核小体水平进行维持?我们2010的Science文章和2011年的EMBO Reports文章否定了这一点。

　　2，表观遗传修饰是否通过高精确度的方式在近单核小体水平进行维持?我们今年初的EMBO Reports文章否定了这一点。

　　3，那表观遗传修饰究竟如何得到维持?我们去年的JBC文章，这次的Science文章，以及国外实验室2009年的一篇Nature和2011年的一篇Mol Cell先后发现了PRC2的5种活性调节机制，这些机制共同表明至少对H3K27甲基化介导的基因沉默体系，最可能的维持方式是由转录状态为不同的基因提供不同的染色质环境，而这些不同的染色质环境状态又进一步调节PRC2的催化活性，从而实现对表观遗传修饰及转录状态的维持。至于另一类主要由DNA甲基化和H3K9甲基化修饰介导的基因沉默则可能有不同的分子机制。”

　　最后就表观遗传学研究领域亟待解决的问题，以及表观遗传学与其它研究方向融合产生的干细胞表观遗传，癌症表观遗传等领域，朱冰博士评论道，“近二十年，表观遗传学领域的主要突破是鉴定了一系列的修饰酶，今后的研究重点应该是这些酶的生物学意义以及这些酶的表达及催化活性调控机制。修饰酶的催化活性调控机制尤为重要，因为一来相关研究较少，且难度较大;二来众多表观修饰酶已经成为药物设计的靶标，只有对其催化活性的调节有足够的理解才能更好地实现对其活性的干预。至于干细胞表观遗传学和癌症表观遗传学，显然都是今后的重点，我相信对基本表观遗传学的概念性理解的进一步深入将有助于这些相关学科的进一步发展。”