李涛等人研究揭示醋酸盐对睡眠紊乱的作用

　　睡眠对整体健康至关重要，睡眠中断会增加代谢、认知和心血管功能障碍的风险；然而，分子机制仍然知之甚少。

　　2024年8月19日，四川大学李涛、中国科学技术大学曹洋及新疆维吾尔自治区人民医院李南方共同通讯在Cell Metabolism（IF=27.7）在线发表题为”Acetate enables metabolic fitness and cognitive performance during sleep disruption“的研究论文，该研究发现醋酸盐可以在睡眠中断时促进代谢健康和认知表现。

　　该研究利用慢性睡眠碎片(SF)小鼠模型研究睡眠障碍如何导致代谢失衡和认知障碍。与对照组相比，SF小鼠表现出认知、葡萄糖代谢和胰岛素敏感性受损。研究发现，SF小鼠下丘脑星形胶质细胞中醋酸盐水平升高是一种防御反应。通过醋酸输注或星形胶质细胞特异性的Acss1缺失来提高醋酸水平，研究人员观察到SF小鼠的代谢和认知障碍减轻。机制上，醋酸结合并激活丙酮酸羧化酶，从而恢复糖酵解和三羧酸循环。在最常受SF影响的个体中，阻塞性睡眠呼吸暂停患者在合并2型糖尿病时表现出醋酸盐水平升高。该研究揭示了醋酸盐对睡眠引起的代谢和认知障碍的保护作用。

　　睡眠是一个基本的生理过程，对保持整体健康至关重要，但现代生活方式因素导致睡眠不良或睡眠不足的情况增加，从而导致各种健康问题睡眠片段化(SF)以睡眠结构紊乱为特征，在阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)、衰老和神经退行性疾病等疾病中普遍存在。慢性睡眠中断与有害的生理后果有关，包括代谢、认知、心血管和免疫功能障碍。例如，睡眠中断可能改变脑代谢，扰乱代谢激素(如瘦素和胃饥饿素)的调节，导致认知功能障碍和2型糖尿病(T2D)的发展。此外，慢性睡眠中断会导致各种组织的细胞损伤和死亡，睡眠呼吸暂停患者表现出肠道屏障和肠道微生物群的破坏。解决睡眠障碍对于预防代谢功能障碍可能至关重要，反之亦然。然而，将睡眠中断与代谢紊乱联系起来的分子机制仍然知之甚少。

　　大脑在调节代谢生理和认知功能方面起着核心作用。下丘脑室旁核(PVN)已成为能量平衡的关键介质星形胶质细胞响应胰岛素信号调节全身葡萄糖稳态，并涉及肥胖诱导的炎症和PVN内的反应性胶质瘤。睡眠中断、下丘脑功能和代谢紊乱之间相互作用的具体分子机制尚不清楚。

　　越来越多的研究强调了代谢物作为信号分子在调节代谢和认知功能中的作用。微生物衍生的代谢物，如醋酸盐，通过大脑和肠道之间的双向相互作用调节各种途径。乙酸具有多种功能，包括能量产生、脂质合成和蛋白质乙酰化。先前的一项临床研究发现，大量饮酒者补充醋酸盐可以支持脑代谢，并可能减轻戒断症状了解醋酸盐在代谢稳态中的作用及其潜在机制对于阐明代谢和脑功能的协调至关重要。

　　在这项研究中，研究人员旨在阐明睡眠障碍小鼠模型中认知和代谢调节的分子机制。与对照组(CON)小鼠相比，最初观察到SF小鼠的全身代谢功能障碍，包括糖耐量受损和胰岛素敏感性受损。伴随着代谢功能障碍，SF小鼠也表现出认知能力下降，通过空间学习和记忆受损来测量。与对照组相比，SF小鼠的下丘脑中醋酸盐代谢减少和醋酸盐积累。因此，试图通过给小鼠注入乙酸并诱导星形胶质细胞特异性缺失Acss1来提高SF小鼠的乙酸水平，从而破译乙酸的功能作用和潜在机制。然后，评估了醋酸盐在减轻葡萄糖代谢和胰岛素信号缺陷以及补充下丘脑三羧酸(TCA)循环方面的作用。此外，醋酸酯的这种保护作用是通过其与丙酮酸羧化酶(PC)的结合和激活介导的。综上所述，该研究揭示了一种以前未被认识到的醋酸盐在睡眠障碍期间防止认知和代谢障碍的功能。

　　四川大学华西医院李涛教授（Lead Contact）、中国科学技术大学曹洋教授和新疆自治区人民医院李南方教授为该论文的共同通讯作者。李涛课题组成员贺琴琴博士后、戢力维博士、王艳艳副教授及张雅蓉博士后为该论文的共同第一作者。

　　参考消息：

　　https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00290-0#%20