李蔚、王前奔博士NatureGenetics癌症表观遗传重要成果

　　来自贝勒医学院、俄亥俄州立大学医学院等机构的研究人员在新研究中揭示，H3K4me3宽峰与提高肿瘤抑制基因的转录延伸及增强子活性有关。这一重要的研究发现发布在8月24日的《自然遗传学》（Nature Genetics）杂志上。

　　贝勒医学院分子与细胞生物学系及Dan L. Duncan癌症中心副教授李蔚（Wei Li）博士及俄亥俄州立大学医学院分子病毒学、免疫学和医学遗传学副教授王前奔（Qianben Wang）博士是这篇论文的共同通讯作者。

　　过去人们普遍认为遗传学上的基因突变是肿瘤发病机制中的关键事件, 尤其是抑癌基因的体细胞突变与肿瘤的发生有着密切的关系，因而以往的研究多着眼于基因组、基因序列的改变。近年来随着对肿瘤认识的深入, 人们发现DNA序列以外的调控机制(即表观遗传学) 异常在肿瘤的发生、发展过程中也起到非常重要的作用。近期的一些研究揭示出了癌症中一些体细胞突变的潜在机制，包括DNA复制时间、染色质状态和基因表达 水平的改变。尽管这些表观遗传机制可以解释大多数的体细胞突变，因而推动检测出显著突变基因，但它们却不能区分肿瘤抑制基因和癌基因。目前尚不清楚在正常 体细胞中是否存在一些与肿瘤抑制基因或癌基因相关的明确的表观遗传特征。

　　H3K4me3被广泛公认为是一种启动子活化标志。H3K4me3通过与转录因子IID (TFIID)复合物互作调控了前起始复合物形成和基因激活。有研究报道，80%以上具有启动子H3K4me3修饰的基因被转录。H3K4me3的其他功 能包括在前体mRNA （pre-mRNA）剪接、重组、DNA修复和增强子活性中起作用。但对于H3K4me3在癌症形成中所起的作用仍然了解甚少。

　　在这篇文章中通过综合分析1,134 个全基因组表观遗传谱，来自8,200多对肿瘤-正常组织的突变，及他们的临床样本实验数据，研究人员确定了H3K4me3宽峰是正常细胞中肿瘤抑制基因 的第一个表观遗传标志。H3K4me3宽峰与转录延伸和增强子活性增高有关联，导致了异常高的基因表达。研究人员发现，一些具有正常细胞保守 H3K4me3宽峰的基因，例如TP53和PTEN，有可能代表了泛癌症肿瘤抑制基因，而具有细胞类型特异性H3K4me3宽峰的基因，有可能代表了细胞 身份基因和细胞类型特异性肿瘤抑制基因。在癌症中H3K4me3宽峰普遍缩短与肿瘤抑制基因受抑制有关。

　　因此，这一H3K4me3宽峰表观遗传标志可为发现和确定新肿瘤抑制基因的特征提供重要的信息。