“梦之队”照亮“渐冻症”治疗之路

　　“一个好汉三个帮”，随着科技发展和专业知识日益丰富，突破性科学进展需要一个团队为之努力。但是科学合作并不容易开展，能不能找到合适的人是一个问题，尤其可被理解的是大家都在考虑学术竞争和思想保护。更实际的挑战是如何突破时区地开展会面、交流想法和开展研究。

　　但是，如果你们是相同观点的支持者，合作可能很容易开展。

　　三年前，一群来自伦敦不同研究机构的临床神经学家、分子生物学家和计算机科学家们决定共同解决肌萎缩侧索硬化（ALS），也被称之为运动神经元病（motor neuron disease，MND）患者运动神经元死亡的奥秘。

从左至右：Nick Luscombe、Rickie Patani、Raphaelle Luisier和小婴儿Agnes、Giulia Tyzack和Jernej Ule.

　　作为一名临床神经学家，Rickie Patani亲眼看到ALS对患者的可怕影响。“这真是一种毁灭性的疾病，”他说。“病人逐渐失去移动、吃饭和说话的能力，最后连呼吸都被剥夺了。”

　　(ALS患者Stephen William Hawking，1942-2018)

　　“我们试图揭示导致ALS的分子事件，希望有朝一日为病人开发切实有效的治疗方法。”

　　嫌疑犯

　　之前的研究表明，遗传性ALS患者往往携带影响RNA正常发挥的基因突变，因此，疾病可能牵涉到在ALS基因编码、解码、调节和表达中起重要作用的RNA的监管失调。

　　团队中的Jernej Ule博士是RNA专家，然而，在他比较了健康人和患者的运动神经元RNA测序结果后也参不透完整事件。

　　倒流时光

　　利用最先进的干细胞技术，Rickie实验室的科学家们从健康志愿者和ALS患者身上采集皮肤细胞，并将其转化成具备分化为多种其他细胞类型能力的干细胞。然后使用特定化学信号引导干细胞变成运动神经元，以便实验研究。

　　“通过逆转时钟，我们得以观察到随着时间推移运动神经元都发生了什么才导致的疾病，”Rickie实验室的研究员Giulia Tyzack说。“真是太神奇了！”

　　挖掘宝藏

　　Jernej和 Rickie将疾病不同发展阶段的RNA测序数据交给Nick Luscombe和Raphaelle Luisier，希望通过深入分析找到出了什么问题。Nick和Raphaelle Luisier是技术娴熟的生物信息学专家，他们开发了先进的计算技术来研究这些生物数据。

　　Raphaelle Luisier说：“最初我们采用常规分析，没有检测到健康和患病神经元RNA序列任何差异。但我们知道这其中一定有什么东西出错了，才导致ALS运动神经元死亡。所以，我们编写了一个新的程序继续深入挖掘遗传密码。当结果出来后，我们知道我们走对了。”

　　正常的RNA序列，不编码蛋白质的部分通常在RNA转化为蛋白质之前就被剪切掉，但是，在ALS运动神经元中，RNA的剪切效率不如健康神经元高。研究人员发现，一种名为SFPQ的蛋白质正常应该位于细胞核内，但是在患病细胞中，它们却从细胞核中跑出来了。

　　破案

　　研究小组在遗传性ALS人类干细胞模型中发现这些分子标记以后，在动物模型中进一步得到了验证。但是，这些情况也适用于非遗传形式的疾病吗？于是，他们检视了死亡后患者的脊髓组织。在这些标本中，他们也发现了SFPQ蛋白损失。至此，研究结果得出，在实验室培养细胞、小鼠模型和尸检组织中，SFPQ蛋白都是ALS的一个重要分子标志。

　　“现在，我们找到了与ALS患者运动神经元死亡直接有关的事件，我们就可以开始思考如何开发新方法来诊断和治疗这种疾病，”Rickie说。

　　从2016年夏天开始，来自不同团队的科学家们将运动神经元发育的细胞模型、蛋白质-RNA相互作用和生物统计分析学相结合，共同揭示了ALS的潜在病因，为干预和治疗开辟了新的机会。这项研究表明，在科学领域“三个臭皮匠赛过诸葛亮”这句话同样适用。