氯胺酮抗抑郁新机制被发现，但人们却更担心了

　　近年来，氯胺酮已成为严重难治性抑郁尤其是伴自杀风险者最具潜力的治疗手段之一，但其作用机制仍不甚明确。日前一项新研究显示，氯胺酮的抗抑郁效应可能来自其对大脑阿片能系统的激活作用。本项研究于8月29日在线发表于《美国精神病学杂志》（影响因子 13.391）。

　　本项小规模研究显示，在氯胺酮治疗前使用纳曲酮，一种阿片受体拮抗剂，可以极大地阻断氯胺酮的抗抑郁效应。这一结果提示，氯胺酮在发挥抗抑郁效应时需要激活阿片能系统。

　　主要研究者、斯坦福大学医学院Nolan Williams博士认为，本项研究最直观的临床启示是，对于正在使用纳曲酮的患者，不应再静脉给予氯胺酮治疗抑郁或疼痛。然而，上述研究结果也激起了人们的担忧：氯胺酮难道只是又一种新型阿片？

　　研究简介

　　此前一般认为，作为一种NMDA受体拮抗剂，氯胺酮的抗抑郁机制与其谷氨酸能效应有关。然而，本项研究让局面变得更加复杂。

　　本项研究采用双盲交叉设计，共纳入了30名成年难治性抑郁患者，以随机顺序接受了以下两套方案的治疗：先使用安慰剂，后使用氯胺酮0.5mg/kg静脉给药；先使用纳曲酮50mg，后使用氯胺酮0.5mg/kg静脉给药。针对12名完成上述两个阶段治疗的患者进行期中分析后，研究提前终止。

　　具体而言，使用安慰剂+氯胺酮治疗时，12名患者中有7人在给药后1天即出现了抑郁症状的显著改善，即17项汉密尔顿抑郁量表总分下降≥50%，展现了氯胺酮快速而强大的抗抑郁效应。然而，在首先使用纳曲酮阻断阿片受体后，氯胺酮立即“哑火”，对抑郁症状几无任何改善效应。另外，纳曲酮对氯胺酮相关的解离效应无显著影响。

　　研究者指出，本项研究是一项纯粹的机制研究，而非治疗研究；由于结果非常明确，为了避免更多受试者接受无效的联合治疗，他们决定提前终止该研究。

　　本项研究将阿片受体激活推向了风口浪尖——基于这一机制，常规使用氯胺酮治疗抑郁，导致潜在的滥用或成瘾完全在清理之中，风险甚于已被妖魔化的苯二氮䓬类药物（表1）。

表1 传统滥用物质在各个维度上的成瘾性，5分最高（Bonnet U, Scherbaum N. 2017）

　　研究者指出，在重复使用氯胺酮时，需要考虑到耐受及依赖的风险。尽管目前尚缺乏相关研究，但从理论角度出发，多次使用氯胺酮时，该药的疗效将会降低。

　　专家评论

　　美国南卡罗来纳医科大学Mark George博士在随刊社论中指出，本项研究得出了一个简洁而符合逻辑的结论——阿片受体对于氯胺酮发挥抗抑郁疗效必不可少。

　　George博士认为，本项研究规模较小，结果仍需进一步复制。并且，仅基于这一项研究，我们也不能断言氯胺酮不过是又一种“大烟”。实际情况可能是，氯胺酮起效同时需要作用于阿片及NMDA受体，或氯胺酮的其他作用机制导致了阿片受体的激活，或阿片受体又影响到了其他系统，进而发挥抗抑郁效应。

　　阿片依赖、抑郁和自杀都是日益严重的大问题，而本项研究的主角氯胺酮同时与这些课题有关。本项研究为之后的探索开了一个好头。目前来看，氯胺酮治疗的隐患不容忽视——

　　“既然阿片系统在氯胺酮的抗抑郁效应中扮演着重要角色，那么急诊科在面对抑郁伴自杀倾向的患者时，是否应冒着阿片成瘾的风险给予氯胺酮治疗？”

　　“氯胺酮门诊在全国各地不断出现，有时氯胺酮治疗并非来自精神科医师的专业意见，也没打算在短期使用氯胺酮后将患者还给其他治疗手段。如此一来，这些医疗机构跟之前的大烟馆又有什么区别呢？”

　　George博士认同研究者的观点：“在进一步明确其作用机制、判断其究竟是不是又一种新型阿片之前，我们应对氯胺酮的大规模重复使用保持警惕。”