沈阳药科大学等:质子泵抑制剂艾普拉唑靶向TOPK激酶抗癌

　　来自沈阳药科大学、华中科技大学和丽珠制药的研究人员发表了“Proton Pump Inhibitor Ilaprazole suppresses cancer growth by targeting T-cell-originated protein kinase”的文章，发现质子泵抑制剂艾普拉唑能够靶向TOPK蛋白激酶，在体内外发挥抗癌活性。

　　这一研究成果近日在线发表于国际知名癌症期刊《肿瘤靶点》杂志（Oncotarget）。文章的第一作者为博士研究生郑梦竹和硕士研究生栾珊珊，李华教授、陈丽霞教授和丽珠制药首席科学家侯雪梅是该论文的通讯作者。

　　淋巴因子激活的杀伤性T细胞来源的蛋白激酶（T-LAK cell-originated protein kinase，TOPK）是丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，其在肺癌、乳腺癌、淋巴瘤、结直肠癌、膀胱癌、黑色素瘤、白血病、胃癌、肝癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌等多种肿瘤细胞中呈强表达，而且其表达量与癌症恶性程度正相关、和疾病的预后负相关，参与肿瘤细胞迁移、侵袭和凋亡的过程，目前已经成为肿瘤治疗的潜在重要靶点。

　　研究组在前期工作基础上，重点研究质子泵抑制剂对TOPK的抑制作用。从质子泵抑制剂中得到和TOPK激酶亲和力最好的艾普拉唑，细胞结果显示艾普拉唑剂量依赖性抑制HCT116，ES-2（TOPK高表达细胞）内Histone H3的磷酸化，并且敲低TOPK减弱艾普拉唑对肿瘤细胞生长的抑制作用，由此可见艾普拉唑靶向TOPK抑制细胞增值。采用凋亡双染，Hoechst 33342 核染以及western 检测PARP和caspase 3 三种方法检测发现艾普拉唑剂量依赖性的促进HCT116和ES-2细胞的凋亡（如下图）。体内研究发现艾普拉唑口服给药能明显缩小荷瘤CB-17/Icr-scid小鼠的肿瘤体积，降低肿瘤组织中Histone H3的磷酸化水平。

　　艾普拉唑是目前临床用于胃溃疡治疗的药物，是丽珠制药开发的具有自主知识产权的一类新药，由丽珠集团首席科学家侯雪梅带队历经十余年完成，并在2015年获得国家科技进步二等奖。此次的研究将艾普拉唑用作靶向抗肿瘤候选药物，其毒副作用小，能为提高癌症治疗疗效、降低花费贡献力量。

　　目前，李华教授课题组正在将这一重要研究成果进行深入挖掘，拟将艾普拉唑作为改变适应症的改良型新药进行申报，并寻找和开发以艾普拉唑为先导化合物的创新药物，为癌症靶向治疗提供一种新的途径。