浅析先导化合物与前药的区别

先导化合物是一种具有药理学或生物学活性的化合物，但是由于它在药理、药效学、药代动力学等方面的缺点或不足而不能直接用于临床。因此需要进行先导化合物优化，来进一步改造或修饰其化学结构，美迪西提供先导化合物优化服务。前药是指一些在体外活性较小或者无活性的化合物，在体内经过酶的催化或者非酶作用，释放出活性物质从而发挥其药理作用的化合物，其常指将活性药物（原药）与某种无毒性化合物以共价键相连接而生成的新化学实体。

前药设计/发现一般是通过改善化合物的溶解度和/或通透性来实现，改进其ADME性质，提高生物利用度或增强靶向输送。利用前药原理设计，可使先导化合物的药代动力学性质得到改善，但一般不增加其活性。前药设计可以增加药物的代谢稳定性，其干扰转运特点可使药物定向靶细胞、提高作用选择性，消除药物的副作用或毒性以及不适气味，改变溶解度以适应剂型的需要等。

1、先导化合物的获得途径：

（1）从天然产物得到先导化合物

青蒿素是从中药青蒿中分离出的抗疟有效成分，为新型结构的倍半萜过氧化物。实验证明其对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用。

（2）以现有药物作为先导化合物

药物对机体常有多种药理作用，用于治疗的称治疗作用，其他的作用通常称为副作用。在药物研究中，常可以从已知药物的副作用出发找到新药，或将副作用与治疗作用分开而获得新药。

（3）用活性内源性物质作为先导化合物

正常状态下，体内受体与内源性物质如激素或神经递质等发生作用，当内源性物质过多或过少时，造成病理状态。当受体和酶的化学结构不清楚时，内源性的神经递质或内源性的受体激动剂、拮抗剂和酶抑制剂成为药物研究的先导化合物。

根据对生理病的了解来研究新药，通常是针对与该生理活动有关的酶或受体来设计药物，被称作合理药物设计。内源性的神经递质、受体或酶的底物就是初始的先导化合物。

（4）利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物

酶、受体、离子通道等可以纯化鉴定，并作为药物作用的靶标，建立分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型。自动化的操作系统，可以实现大数量、快速、微剂量的筛选。

然而，组合化学是进行高通量筛选的关键前提。需要通过组合化学大量合成化合物库。如将一些基本小分子（氨基酸、核苷酸、单糖等），通过化学或生物合成的手段装配成不同的组合。得到大量具有结构多样性的特征分子，此又被称为“非合理药物设计”。此外，小量平行合成、化合物的混合物的合成，也可以得到一些化合物用于高通量筛选。

（5）利用计算机进行靶向筛选得到先导化合物

以生物靶点为基础，利用计算机软件对化合物进行靶向合理筛选和从头设计已成为先导化合物的一个重要手段。

前药是药物分子的生物可逆的衍生物，在体内经酶或化学作用释放具有活性的原药，从而发挥预期的药理作用。在药物的发现和发展过程中，前药已经成为一种确切的改善原药理化性质、生物药剂学性质及药物代谢动力学性质的手段。前药原理在药物设计中应用广泛不仅可对经典的含羧基、羟基、氨基药物进行结构修饰制成酯、羧酸酯、氨基酸酯、酰胺、磷酸酯等类型的前药,还可制成偶氮型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型结构的前药,既保持或增强了原药的药效,又克服了原药的某些缺点。

2、前药的通常用于以下策略：

（1）提高药物的吸收度

导致一个潜力药物的口服吸收度不好的原因有很多，包括水溶性、渗透能力低、是P糖蛋白的底物，在肝脏中代谢过于迅速等。常用的提高口服药物吸收度的前药策略，包括提高药物的水溶性、脂溶性以及利用载体介质的吸收。   

（2）靶向给药

给药的最终极目的就是能够做到靶向性，前药策略就可以做到。靶向选择性主要是通过4种途径实现的：在器官内的被动富集；转运体介导给药；酶得选择性代谢激活；抗原靶向作用。

在药物设计中前药策略已经成为一种用途广泛的有效手段，其范围可以延伸到许多种母体药物分子的给药途径和给药形式中，也可以说前药设计是先导化合物优化的一种手段。