液体活检能够预测前列腺癌症患者的耐药性

　　97名患者的相关研究结果近日发表在了《Science Translational Medicine》上，研究人员发现，在开始使用abiraterone之前，没有AR基因改变的患者的生存期和无进展期相比较于具有AR基因突变的患者，或者具有AR基因拷贝数增加的患者，显著增加。此外，他们还鉴定了与药物抗性发展相关的两个点突变。

　　这项研究很重要，因为尽管前列腺癌患者最初通常会开始使用雄激素剥夺疗法，但是绝大多数最终都会随着疾病发展成抗药性前列腺癌。通常，这些患者会使用抑制AR基因的药物进行治疗，但是根据有关研究的结论，这些药物治疗通常会在一年内产生抗药性。

　　“理解驱动这种药物抗性的分子机制是至关重要的，并且其能够促进新的靶向疗法的开发和用于临床决策的新的生物标记物的开发，”华盛顿大学和约翰霍普金斯大学的研究人员在这篇文章中这样写道。

　　为了尝试并且发现驱动这种抗性的分子，研究人员从80名具有castration抗性的前列腺癌患者，这些患者都有接受AR抑制剂abiraterone的治疗，获得了217份血液样品，并对其进行了AR基因编码区的测序。

　　在开始激素治疗之前，AR基因的突变在前列腺癌患者中是比较罕见的，但是出现了castration抗性。研究人员想要检测，AR突变或者拷贝数的增加与abiraterone抗性是否存在相关性。因为获得了连续的切片样本，这种样本是非侵入性的，并且具有一定的挑战性，因此他们获得了一种在患者血浆中循环的肿瘤DNA评估的非侵入性方法。

　　从总共97名患者中，他们从80名患者中获得了充足的ctDNA来评估217个样品。

　　至于ctDNA的负荷，研究小组发现，预处理样品相比较于正常样品，其在疾病进展期通常具有更少的ctDNA含量。此外，具有较低ctDNA负荷的患者通常会有更好的结果。

　　研究小组发现，从80名患者中的32人，即217个样品中的81份，都具有AR的拷贝数增加。此外，从16名患者的41份样品中，发现了细胞体AR的非同义突变。

　　总的来说，具有AR基因拷贝数增加或者AR突变的患者其比具有正常AR基因的患者情况更加糟糕。80名患者中的36人，或者说45%，都有拷贝数增加或者一个点突变。这些患者在使用abiraterone后，前列腺特异抗原出现了50%的下降，而PSA水平则出现了90%的下降水平。

　　具有正常AR的患者的生存期和无进展生存期相比较于具有AR拷贝数增加或者点突变的患者，都具有显著的延长。

　　此外，该团队识别了两个在患者基线水平不存在，治疗过程中出现的点突变。有7个病人在AR基因出现了这些点突变，而研究人员假设，这些是由于药物的选择性压力造成的。

　　相比之下，AR拷贝数增加的患者在治疗期间的数量并没有出现上升。

　　之前的其他研究也支持AR拷贝数增加同abiraterone抗性的相关性，但是，之前的一个研究也发现，AR拷贝数增加与abiraterone的敏感性有关。“未来的研究可能能解释这种不一致性，包括的可能有前列腺癌基因组的差异以及等离子体DNA的差异，”他们写道。

　　此外，他们写道，一个扩大的测序产品可能会发现能够解释abiraterone抗性的其他原因。

　　最后，大约30%的在进展期没有AR拷贝数增加的患者也出现了一个AR的点突变，这可能在“临床进展证实之前的几个月就出现了”，作者写道。“这表明，对血浆AR的分析能够补充其他形式针对CRPC患者的评估，并可能在明显的放射学进展变化期前进行早期治疗。”