清华大学王栋鲁志CellRes发文揭示肿瘤转移新模型

　　肿瘤转移是指肿瘤细胞从原发部位向渐进定植的远处器官移动，是导致肿瘤病人死亡的主要原因。据统计，大约有90%的肿瘤病人死于转移。转移过程中，癌细胞从原位组织浸出扩散，定殖于与原位组织不同的远端组织。

　　一百多年前，英国的外科医生Stephan Paget提出了关于肿瘤转移的“种子与土壤”学说，即转移是由肿瘤细胞（“种子”）和远端器官（“土壤”）相互作用的结果，能否形成转移就在于该处“土壤”能否满足“种子”的生长条件。近年来，随着研究人员对肿瘤细胞及肿瘤微环境的深入探索，这一学说逐步有了新的发展。但时至今日，科学界对“种子”如何适应并定居在新“土壤”的复杂机制仍然知之甚少。此外，目前临床上还尚无靶向肿瘤转移过程的有效抗癌疗法。

图1. 研究论文发表于Cell Research期刊，图片来源：Cell Research

　　当地时间2019年12月6日，清华大学医学院王栋课题组及生命科学学院鲁志课题组共同在Cell Research期刊在线发表了题为“Tissue-specific transcription reprogramming promotes liver metastasis of colorectal cancer”的研究论文，为深入理解转移肿瘤细胞如何适应远端器官微环境提出了新的探索方向。

　　在该研究中，研究人员通过对大量的细胞系、肿瘤样本的基因表达谱进行分析与比较，有趣地发现了在结直肠癌中，肝转移的结直肠癌细胞在一定程度上获得了肝特异性基因表达谱，同时失去了结肠特异性基因表达谱，即转移的肿瘤细胞模拟远端组织细胞的基因表达。基于以上发现，研究人员进而突破性地提出了“原远转化”（Original to Distant Transition, ODT）的新型肿瘤转移模型。

图2. 结直肠癌肝转移“原远转化”模型，图片来源：Cell Research

　　此外，该研究还进一步证明了这种组织特异性相关的定向基因转录重编程（“原远转化”）是由表观遗传风貌重编程驱动的，并且肝脏特异性转录因子FOXA2和HNF1A与重编程后新获得的增强子结合，在结直肠癌细胞中诱导肝特异基因的转录和表达，从而帮助结直肠癌细胞更好地适应肝的微环境，进而促进结直肠癌肝转移。

　　对于“原远转化”模型，研究人员进一步解释说，定殖于远端组织的癌细胞，颇为类似于“披着羊皮的狼”，即转移的肿瘤细胞（“狼”）高表达远端组织（“羊”）的基因，进而帮助其更好地适应远端组织微环境而存活增殖。另一点值得关注的是，除了结直肠癌肝转移，研究人员还在多种癌症转移类型中观察到了该定向的转录重编程现象，如肠癌肺转移、前列腺癌肝转移、前列腺癌骨转移、肾癌肺转移、乳腺癌脑转移以及胰腺癌肝转移等。这些结果均提示，“原远转化”现象可能普遍存在于肿瘤转移过程中。

　　“原远转化”肿瘤转移模型的建立，预示着该定向的转录重编程过程中的多个阶段和参与因子可以作为临床治疗的药物靶点，如表观重编程相关的酶、转录因子和其他调控因子等。针对目前对肿瘤转移尚无有效治疗方法这一事实，该研究也为抗肿瘤转移药物研发提供了新思路和新方向。

　　据悉，清华大学医学院王栋教授和生命学院鲁志教授为该文章的共同通讯作者，清华大学医学院博士生滕帅帅和生命学院博士生李洋为该文章的并列第一作者。