清华施一公院士Nature发表最新研究成果

　　来自清华大学、剑桥生物医学院的研究人员在新研究中揭示出了人类γ-分泌酶（γ-secretase）的三维结构，该研究对于深入了解γ-分泌酶的功能机制，开发出预防及治疗阿尔茨海默氏症及某些类型的癌症的新型γ-分泌酶抑制剂具有重要的意义。相关论文“Three-dimensional structure of human γ-secretase”发表在6月29日的《自然》（Nature）杂志上。

　　清华大学的施一公（Yigong Shi）教授和剑桥生物医学院的Sjors H. W. Scheres是这篇论文的共同通讯作者。施一公研究组主要致力于运用结构生物学和生物化学的手段研究肿瘤发生和细胞凋亡的分子机制，集中于肿瘤抑制因子和细胞凋亡调节蛋白的结构和功能研究、重大疾病相关膜蛋白的结构与功能的研究、胞内生物大分子机器的结构与功能研究。回国后这5年里，施一公在Nature等国际顶级期刊上发表了多篇论文，同时他也搭建起了以清华大学为中心的人才引入桥梁。去年当选为中科院院士（延伸阅读：施一公院士Cell Res解析关键蛋白结构）。

　　阿尔茨海默氏症是严重威胁老年人晚年生活的三大疾病之一，虽然目前对于其病因尚不十分清楚。但医学界一种普遍接受的观点认为Aβ肽和它们的寡聚物在阿尔茨海默氏症的病理学上起着重要的成因作用。具有很强自聚性的Aβ是由淀粉样前体蛋白（APP）水解产生的β片层结构的多肽。APP是广泛存在于全身组织细胞膜上的I型跨膜糖蛋白，主要有3种分泌酶，即α、β和γ分泌酶参与了APP的两种代谢途径。近年来的研究发现，通过抑制γ-分泌酶，可减少β淀粉样前体蛋白的裂解来降低Aβ的生成，有效地预防和治疗老年痴呆症。

　　而在控制细胞发育命运的分子通路中，Notch信号通路是其中一个关键的代表。该通路的异常与几种类型的癌症发生密切相关。Notch在人类肿瘤中的作用日益受到高度的重视，由于人类肿瘤中存在Notch基因的活性突变和扩增，表明了Notch信号通路有可能是潜在的治疗靶点。研究发现γ-分泌酶抑制剂可阻止Notch分子的致癌（胞内）结构域形成，抑制Notch活性，表明γ-分泌酶抑制剂有潜力成为一类新型的癌症靶向性治疗药物。

　　γ-分泌酶是一种膜嵌入式天冬氨酰蛋白酶，由早老素-1（PS1）, PEN-2, APH-1和 nicastrin组成，其广泛存在于体内的组织细胞中。尽管人们在γ-分泌酶的功能方面取得了一些突破性的进展，然而由于表达及纯化完整的γ-分泌酶一直是一个极大的挑战，目前其结构研究则进展缓慢。对于γ-分泌酶发挥功能的分子机制仍知之甚少。

　　在这篇新文章中，研究人员报告称通过低温电子显微镜单粒子分析，揭示出了分辨率为4.5埃的完整人类γ-分泌酶复合物三维结构。这一γ-分泌酶复合物包含一个马蹄形的跨膜区，和来自nicastrin的一个大胞外域(ECD)。马蹄形的跨膜区中包含有19个跨膜束（TMs），ECD则直接定位在TM马蹄形成的中空空间（hollow space）之上。有趣的是，研究人员发现nicastrin ECD在结构上与谷氨酸羧肽酶PSMA相似。这一结构为了解γ-分泌酶的功能机制奠定了重要的基础。