清华施一公院士Science同期发表两篇新文章

　　清华大学的施一公（Yigong Shi）教授是国际著名的结构生物学家，在细胞凋亡、大分子机器、膜蛋白研究领域占据国际领先地位。曾荣获国际赛克勒生物物理学奖、香港求是基金会杰出科 学家奖、谈家桢生命科学终身成就奖、瑞典皇家科学院爱明诺夫奖等多个国内外大奖。2008年施一公放弃国外的优厚条件选择回国，在Nature、 Science等国际顶级期刊上发表了多篇论文，同时他也搭建起了以清华大学为中心的人才引入桥梁。现担任中国科学院院士、美国科学院外籍院士和美国艺术 与科学院外籍院士。

　　 本月17日，施一公院士课题组在《自然》（Nature）杂志上发表论文称，采用单颗粒冷冻电子显微镜首次成功获得了完整人类γ-分泌酶（γ -secretase）的原子结构。8月20日，施一公院士再度在《科学》（Science）杂志上同期发表了两篇姊妹研究论文。在第一篇文章中研究人员报 道称，采用单颗粒冷冻电子显微镜获得了分辨率为3.6埃的裂殖酵母剪接体（spliceosome）的三维结构。在第二篇文章中研究人员阐明了剪接体剪接前体mRNA（pre-mRNA）的机制。

　　DNA是所有生物体遗传信息的载体。称之为基因的DNA特定区域，包含着装配蛋白质所需的信息。在真核生物中，大多数的基因是以一种嵌合样的模式构成：编 码蛋白质的DNA部分与所谓的非编码部分间隔交错。为了编码生成蛋白质，首先基因必须转录为pre‑mRNA。随后将这一RNA分子中的非编码部分去除， 将编码部分拼接到一起，就生成了所谓的信使RNA（mRNA），这一成熟的RNA指导了蛋白质合成。而至关重要的RNA成熟过程就被称之为“RNA剪接”。 RNA剪接是一个至关重要的生物学机制，至少15%的人类疾病是由于剪接错误所致。

　　RNA剪接过程是通过一种叫做剪接体的高度复杂的分子机器来完成。剪接体一种由RNA和蛋白质剪接体亚单位所组成的超大型复合物。剪接体由5个核内 小分子核糖核蛋白（snRNP）、NTC、NTC related (NTR)和一些相关酶及辅因子所组成。这5个小型细胞核核糖核蛋白分别为U1, U2, U4, U5和U6 snRNPs，各自含有一条snRNA，分别为U1, U2, U4, U5和U6 snRNA。剪接体显示出特殊的组成动态及构象灵活性，这与它能够剪接具有不同序列的内含子的功能相一致。

　　在这篇题为“Structure of a yeast spliceosome at 3.6-angstrom resolution.”的Science文章中，研究人员报告称他们利用单颗粒冷冻显微镜获得了分辨率为3.6埃的裂殖酵母剪接体的三维结构。这一剪接 体包含U2和U5 snRNPs, NTC, NTR, U6 snRNA及一个RNA内含子套索（intron lariat）。这一原子结构包含来自37个蛋白的10,574个氨基酸和4条RNA分子，总分子量大约为1.3兆道尔顿。U5 snRNP关键蛋白质元件Spp42（酿酒酵母中为Prp8）形成了一个中心支架，锚定催化中心。蛋白质元件的外观及位置均进化至可以促进pre -mRNA剪接动态过程。这一中心剪接体近原子结构为认识pre-mRNA剪接机制提供了一个分子框架。

　　在第二篇题为“Structural basis of pre-mRNA splicing”的文章中，研究人员对这一酵母剪接体结构进行了详细地分析，揭示出U5充当了一个中心支架，U6和snRNAs在这一支架上缠绕形成了 一个紧靠U5 snRNA环1（Loop I）的催化中心。U6 snRNA中的一些保守的核苷酸调节了镁离子。这一内含子套索通过与U2和U6 snRNAs的剪接配对互作处于合适的位置，长度可变的中央组成部分在催化中心溶剂可及表面上。研究发现剪接体的蛋白质组件锚定U2和U6 snRNAs的5′-和3′末端，远离活化位点，引导RNA序列，使得末端和催化中心之间有着充分地灵活性。由此表明了剪接体实质上是一种蛋白质引导核 酶。

　　这些新研究结果不仅初步解答了基础生命科学领域长期以来备受关注的核心问题，也为进一步揭示与剪接体相关疾病的发病机理提供了结构基础和理论指导。