温州医学院Cell子刊聚焦重要受体

　　来自温州医学院、纽约大学医学院的研究人员，在新研究中对包含致病性K650E突变的FGFR3 (FGF receptor 3) 进行了结构分析，相关研究发现在线发表在8月22日的《Structure》杂志上。

　　来自温州医学院的李校堃( Xiaokun Li)教授和纽约大学医学院的Moosa Mohammadi教授为这篇论文的共同通讯作者。

　　成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptors,FGFRs)属于酪氨酸激酶家族。这类受体在细胞的生长、分化、迁移、血管发生及伤口愈合等生理、病理过程中发挥重要的作用，成为了当前最为重要的一类药物靶分子。

　　成纤维生长因子受体3(FGFR3)是FGFR的一个家族成员，其在骨骼发育过程中发挥负性调节作用。敲除FGFR3可因软骨内成骨增强导致严重的进行性骨骼发育不良。在人类，FGFR3突变可直接引起侏儒症，其中包括季肋发育不全、软骨发育不全、致死性发育不全等。研究证实，新生儿致命性的先天侏儒综合征：II型致死性发育不全就是由于FGFR3络氨酸激酶结构域K650E功能获得性突变所导致。另外，FGFR3的异常激活还与膀胱癌等癌症的发生有关。

　　在这篇新文章中，研究人员确定了包含K650E致病性突变的FGFR3激酶结构域的晶体结构，证实这一突变导入了一个分子内氢键网，从而稳定了活化态构象。在晶体中，K650E突变FGFR3酶的一个激酶插入自磷酸化位点上发生了反式磷酸化(trans-phosphorylation)，形成了一个反式磷酸化复合物，从而避开了活化环(A-loop)酪氨酸磷酸化这一激酶激活的必要条件。分析这一反式磷酸化复合物，研究人员阐明了络氨酸反式磷酸化特异性的决定因素。

　　研究人员由此提出，通过利用小分子激酶抑制剂选择性结合FGFR3激酶的活化态构象，或许能够靶向性抑制这一致病的FGFR3激酶。

　　李校堃教授多年来致力于成纤维细胞生长因子(FGF)为代表的蛋白药物的工程技术、临床应用和作用机制研究，在以生长因子为代表的基因工程药物研发和产业化领域颇有见地。

　　不久前，李校堃课题组还在《细胞代谢》(Cell Metabolism)杂志上发表了另一项重要的研究成果。他们在小鼠中证实，脂联素(Adiponectin)介导了成纤维细胞生长因子 21(FGF21)对血糖稳态和胰岛素敏感性的代谢效应，由此揭示了FGF21的一条生理作用分子机制，推动更深入地了解了人类代谢综合征和糖尿病的发病机制，并为开发出有潜力的靶向性治疗提供了新思路。