牛校Cell发文解析miRNA与表观遗传

　　近期北京大学生命科学学院接连在Cell，Nature structural and molecular biology上发表文章，介绍了关于先天免疫信号转导通路中的重要接头及感应蛋白STING结构生物学研究成果，以及基因组稳定性方面的研究成果。

　　在“The structural basis for the sensing and binding of cyclic di-GMP by STING”文章中，蛋白质与植物基因研究国家重点实验室及生物动态成像中心(BIOPIC)苏晓东教授研究组解析了先天免疫信号转导通路中的重要接头及感应蛋白STING(STimulator of INterferon Genes)胞内部分的Apo蛋白及其与c-di-GMP(bis-(3’-5’)-cyclic dimeric GMP)复合物的晶体结构。

　　STING堪称“中国蛋白”之一，是2008年至2009年间由世界上多个科研小组(包括北京大学的蒋争凡教授研究组，称其为ERIS; 以及武汉大学舒红兵院士研究组，称其为MITA)几乎同时发现的在先天免疫通路中起重要联接及感应功能的接头蛋白。

　　STING是一个多次跨膜蛋白，进一步研究还发现它可以直接感受并结合一类细菌特有的第二信使信号分子，如c-di-GMP，从而介导激活下游信号传导通路，进而产生细胞因子及其它固有免疫反应，这是固有免疫中的一个全新概念。

　　通过结构分析，研究人员发现先前预测的在不同物种中非常保守的第五个跨膜区实际上处于胞内，并且这个区域对于STING形成同源二聚化介导生物学功能至关重要，这一结果与蒋争凡研究组以前的发现非常吻合。

　　并且结合与c-di-GMP复合物的结构分析，研究人员提出，STING具有一个“盖子”(lid)区域，在没有结合c-di-GMP前，这个区域具有较高柔性，易于敞开;一旦感应及结合c-di-GMP后，这个“盖子”区域就会与其它部分一起形成更加稳定的结构，非常牢固的结合c-di-GMP，复合物也进一步稳定了同源二聚体结构。

　　这项研究通过对STING及其与c-di-GMP复合物结构的解析，非常清楚地展示了STING感受和结合c-di-GMP的分子机制，为进一步的免疫治疗及c-di-GMP作为疫苗佐剂的开发应用提供了非常重要的线索。

　　另外一篇“The Intra-S Phase Checkpoint Targets Dna2 to Prevent Stalled Replication Forks from Reversing”文章中，北京大学孔道春课题组利用生物化学等方法筛选得到了一批S期细胞周期检验点的靶蛋白。

　　他们进一步研究发现其中一个靶蛋白Dna2在维持DNA复制叉稳定中起重要作用。如果Dna2蛋白缺失或功能变异，将导致DNA复制叉倒转并大量积累。倒转的DNA复制叉是一种病理结构，会导致DNA复制叉垮塌或DNA断裂，进而引起DNA复制不能完成或基因组重排。

　　S期细胞周期检验点ATR-Chk2通路通过直接磷酸化Dna2在第220位的丝氨酸从而稳定Dna2与停顿的DNA复制叉的结合，Dna2(a flap endonuclease)利用其能切割长片段单链DNA翘起的核酸酶活性来切除停顿的DNA复制叉中的异常单链翘起结构，进而防止复制叉的倒转以维持复制叉稳定。

　　这一新通路的发现解决了一个长期悬而未决的问题，即S期细胞周期检验点是如何防止复制叉倒转而稳定停顿的DNA复制叉，并为DNA复制叉稳定性的机理研究提供了新的方向，是该领域的重要突破之一。