环状RNA，飞速发展的新前沿

　　生物学家们几十年前就知道存在一种不寻常的分子，环状RNA（circRNA）。与线性RNA相比，circRNA受到的关注比较少，也比较难于研究。举例来说，circRNA很难与其它RNA区分开，扩增或片段化会破坏RNA环，而且早期RNA测序的分析算法会过滤掉circRNA的标志性序列。因为技术和方法学问题，circRNA一直被视为是罕见的剪切错误。

　　“过去，人们大多把circRNA看作是奇怪的现象，”希伯来大学的Sebastian Kadener说。“随着二代测序的发展，最近四五年人们发现这些分子其实是非常普遍的。这一全新领域在很短时间内得到了飞速发展。”

　　在生物信息学、生化分析和深度测序的帮助下，研究者们对这些神秘分子有了空前的认识。Molecular Cell和Nature Neuroscience最近发表了两项研究，为人们揭示了circRNA在神经系统中的惊人丰度和潜在功能。研究显示，哺乳动物大脑高度表达数千种保守的circRNA，这些circRNA在突触中尤其丰富。突触是神经元之间的连接，其中的circRNA可能在学习和记忆过程中起作用。

　　斯坦福大学的Julia Salzman和同事前不久在Genome Biology上发表文章，展示了一种提高circRNA检测灵敏度和特异性的新算法。他们用这一工具研究了人类胎儿的大脑发育，鉴定了circRNA高表达的大脑区域，比如额叶皮层。这项研究说明，circRNA很可能在人类发育中起到了很大的作用。“理解环状RNA在大脑或其他器官中的功能，将是生物学的重大进步，”Salzman说。

　　circRNA与大脑功能

　　1991年，人们发现一个基因会产生异常剪切的转录本。这项研究首次揭示了新型RNA产物——环状RNA。很多年过去了，人们依然没有阐明任何环状RNA的具体功能。

　　近年来越来越多的证据表明，circRNA的确具有重要的生物学意义，而且它们的功能不同于线性RNA。已知circRNA存在于多种生物体内（从古生菌、酵母到小鼠和人类），这些分子比线性RNA稳定得多，具有复杂的结构和特异性的表达模式。有研究者发现，一些circRNA相当于是miRNA海绵，将miRNA隔离起来，避免它们与目标mRNA互作。

　　值得注意的是，circRNA可能对大脑功能很重要。比如说，一种名为CDR1的哺乳动物circRNA在神经元中含量很高，神经元基因经常产生circRNA转录本，在衰老过程中circRNA会在果蝇大脑中累积。不过人们没能全面了解哺乳动物大脑中的circRNA。

　　为了填补这一空白，Kadener及其同事决定在神经组织中系统的鉴定和分析circRNA。他们在哺乳动物大脑中发现了数千种含量丰富的circRNA，它们的序列和表达模式在不同物种之间很保守。研究还表明，circRNA在突触里高度富集，当神经元分化时会出现普遍上调，其表达动态不同于它们的线状异构体。

　　这项研究为人们提供了大脑circRNA的详细图谱，但还有很多问题没有得到解答。Kadener及其同事正在致力于回答其中一些关键的问题。 “这项研究为我们开辟了全新的研究方向：circRNA在大脑中有何功能？它们怎样影响基因表达、神经可塑性、神经发育和个体行为？”Kadener说。“我们将逐步深入对大脑circRNA的研究。这是很宝贵的资源，可以从中筛选出一些进行功能研究。”

　　临床上的潜力

　　Max-Planck研究所的Erin Schuman和同事也获得了类似的发现。他们的研究显示，circRNA在大脑中高度表达而且受到发育调控。研究人员通过PacBio测序平台，分析了小鼠大脑不同发育阶段的circRNA表达。这一测序技术可从circRNA生成滚环cDNA，能够揭示单核苷酸分辨率的环状结构。

　　研究显示，许多circRNA的丰度在突触形成时突然改变，说明circRNA可能在发育过程中调控突触的功能。“不过我们对circRNA仍旧知之甚少，”Shumann说。“它们寿命很长，有可能是某种记忆分子。”

　　据介绍，circRNA有望成为神经退行性疾病中的生物指标或者药物靶标。举例来说，有证据表明CDR1在阿尔茨海默症中存在下调。“目前我们还没有阐明circRNA和疾病的因果关系，”Schuman说。“在组织发育和疾病发展（尤其是癌症）中分析circRNA表达谱是很有意义的。”

　　目前至少有一点是非常明确的，环状RNA并不是细胞发生的错误。这种分子实际上在细胞中扮演着重要的角色，它们在临床上的潜力还有待人们进一步挖掘。