生化与细胞所固有免疫信号通路调控研究取得阶段性进展

　　5月19日，国际学术期刊PLoS Pathogens在线发表了中科院上海生命科学研究院生化与细胞所王琛课题组的研究论文Mitochondrial ubiquitin ligase MARCH5 promotes TLR7 signaling by attenuating TANK action。该论文报道了线粒体泛素连接酶MARCH5能够特异性调控TLR7信号通路，首次将线粒体与TLR信号通路联系起来，揭示了线粒体在固有免疫促炎症反应调节中的关键作用。

　　在固有免疫信号通路中，TLR (Toll-like Receptor)、RIG-I等模式识别受体（Pattern Recognition Receptor; PRR）能够识别不同的病原体相关分子模式（包括真菌、细菌的特异性细胞壁组分，病毒的RNA等），PRR活化后通过一系列接头分子将信号向下游传递，活化IRF（3/7）、NF-kB等转录因子并启动转录，最终诱导一系列功能分子（包括细胞因子、趋化因子、ISGs等）的表达，启动固有免疫反应，实现细胞的免疫防御过程。已有的研究表明：RIG-I信号通路介导的抗病毒反应中，线粒体发挥至关重要的作用，一些信号通路分子之间的相互作用需要特定的线粒体组分参与才能够实现；TLR和RIG-I共用一部分下游信号通路，但并不清楚线粒体在TLR下游信号通路调节中是否具有功能。

　　通过对线粒体蛋白进行大规模筛选，课题组石贺欣、刘星等发现，泛素连接酶MARCH5可能调控固有免疫反应TLR7信号通路。实验证明，过表达MARCH5显著地促进了TLR7介导的NF- kB调控的基因表达，而RNA干扰敲低内源MARCH5的表达则抑制NF- kB调控的基因表达；MARCH5能够特异性地与TANK蛋白分子结合。实验室过去的工作证明：TRAF6在固有免疫信号通路中扮演关键角色，它可以发生自身K-63位多聚泛素化，并促进NEMO（另一个关键节点分子）的K-63位多聚泛素化，对于TLR7介导的NF- kB通路激活十分关键。Akira实验室的工作证明：TANK能够和TRAF6相互作用，并抑制TRAF6的信号传递功能。本研究发现MARCH5催化了TANK的多聚泛素化（K63分枝形式），因而解除了TANK对TRAF6的抑制。有意思的是，MARCH5调控TLR7信号通路的功能依赖于它的线粒体定位，将MARCH5的线粒体定位序列突变，使其定位于细胞质中或者细胞膜上，则丧失了催化TANK泛素化的功能。

　　近三年来，王琛课题组在固有免疫信号通路调控领域开展了较系统性的研究，取得了阶段性的研究进展。发现了多个参与调控的新分子（UXT、Trim21、Herc5、Tom70、IFIT3、Cited2等），分别调控信号通路的不同层面；揭示了磷酸化、乙酰化、泛素化、ISG15化等多种蛋白质翻译后修饰在固有免疫反应信号通路中的调控作用；认识了多种蛋白分子之间特异性相互作用（Specific Protein Interaction）、蛋白质复合物动态形成（Signaling-dependent Complex Formation）以及蛋白分子的亚细胞空间定位（Subcellular Localization）等细胞生理过程如何实现信号的精细调控。部分工作结果已经发表在J Immunol、Mol Biol Cell、Mol Cell Biol、Cell Res、PLoS Pathog等杂志上。

　　上述系列研究工作得到了国家科技部、基金委 、中国科学院以及上海市科委等机构的经费支持。